الرئيسيةعريقبحث

كيراس

☰ جدول المحتويات

KRAS ‏ ( K-ras أو Ki-ras) عبارة عن جين يعمل بمثابة مفتاح تشغيل/ إيقاف في إشارة الخلية، عندما يعمل بشكل طبيعي فإنه يتحكم في تكاثر الخلايا، وعندما يكون متحورًا تتعطل الإشارة السلبية، وهكذا يمكن أن تتكاثر الخلايا بشكل مستمر وغالبًا ما تتطور إلى سرطان.

يطلق عليه KRAS لأنه تم التعرف عليه لأول مرة باعتباره أحد الأورام الخبيثة في فيروس Kirsten RAt Sarcoma،[1] تم اشتقاق الأورام الفيروسية من الجينوم الخلوي، ولذلك يطلق على الجين KRAS في الجينوم الخلوي جين ورمي.

تم العثور على المنتج الجيني لأول مرة باعتباره P21 GTPase،[2][3] ومثل أعضاء آخرين في الفئة الفرعية ras فإن بروتين KRAS هو GTPase وهو مؤثر مبكر في العديد من مسارات نقل الإشارات، يتم ربط KRAS عادةً بأغشية الخلايا بسبب وجود مجموعة إيزوبرين على الطرف C.، هناك نوعان من المنتجات البروتينية لجين KRAS في خلايا الثدييات التي تنتج عن استخدام إكسون 4 البديل (exon 4A و 4B على التوالي): K-Ras4A و K-Ras4B، هذه البروتينات لها بنية مختلفة في منطقة الطرف C واستخدامها آليات مختلفة للترجمة إلى الأغشية الخلوية بما في ذلك غشاء البلازما.[4]

الوظيفة

KRAS بمثابة مفتاح تشغيل / إيقاف جزيئي وذلك باستخدام حركات البروتين، بمجرد أن يتم تفعيله تفارغيًا فإنه يوظف وينشط البروتينات اللازمة لانتشار عوامل النمو فضلا عن غيرها من الخلايا مما يأشر لمستقبلات مثل ج-راف و PI 3-كيناز، تقوم KRAS بتنظيم ناقل الجلوكوز GLUT1 وبالتالي المساهمة في تأثير واربورغ في الخلايا السرطانية،[5] يرتبط KRAS بـ GTP في حالته النشطة، كما أنه يمتلك نشاطًا إنزيميًا جوهريًا يشق الفوسفات الطرفي للنيوكليوتيد ويحوله إلى جوانوزين ثنائي الفسفات، عند تحويل GTP إلى جوانوزين ثنائي الفسفات يتم إلغاء تنشيط KRAS، عادة ما يكون معدل التحويل بطيئًا ولكن يمكن زيادته بشكل كبير بواسطة بروتين ملحق من فئة البروتين المنشط لـ GTPase، على سبيل المثال RasGAP، ويرتبط KRAS بدوره بالبروتينات من فئة عامل تبادل النوكليوتيدات في الجواني (GEF) (مثل SOS1 ) والذي يفرض إطلاق النوكليوتيدات المرتبطة (جوانوزين ثنائي الفسفات)، وفي وقت لاحق فإن KRAS يرتبط بـ GTP الموجود في العصارة الخلوية ويتم تحرير مرفق البيئة العالمية من ras-GTP.

الأهمية السريرية

طليعة هذا الجين الورمي يكون متجانس الورم الجيني Kirsten ras من عائلة جينات الثدييات ras، إن إحلال الأحماض الأمينية الأحادية وخاصة استبدال النوكليوتيدات المفردة مسؤول عن حدوث طفرة تنشيطية، البروتين المتحول الذي ينتج عنه تورط في العديد من الأورام الخبيثة بما في ذلك سرطان الغدد الرئوية[6] والورم الحميد المخاطي وسرطان قناة البنكرياس وسرطان القولون والمستقيم.[7][8]

تم العثور على العديد من طفرات KRAS الجرثومية المرتبطة بمتلازمة نونان[9] ومتلازمة القلب والوجه الجلدية.[10]

وجدت طفرات KRAS الجسدية بمعدلات مرتفعة في اللوكيميا وسرطان القولون والمستقيم[11] وسرطان البنكرياس[12] وسرطان الرئة.[13]

كهدف المخدرات

طفرات السائق في KRAS تكمن وراء التسبب في ما يصل إلى 20% من سرطانات الإنسان،[14] وبالتالي فإن KRAS هو هدف المخدرات جذابة، ولكن عدم وجود مواقع ملزمة واضحة أعاقت تطوير الأدوية،[15] أحد مواقع التفاعلات الدوائية المحتملة هو حيث يرتبط GTP / GDP، ومع ذلك فإنه نظرًا للارتباط العالي بشكل غير عادي بـ GTP / GDP لهذا الموقع فمن غير المرجح أن تتنافس مثبطات الجزيئات الصغيرة التي تشبه العقاقير مع رابط GTP / GDP، بخلاف ما يرتبط GTP / GDP لا توجد مواقع ربط تقارب عالية واضحة للجزيئات الصغيرة،[16] طفرة سائق متكررة إلى حد ما هي KRAS G12C المتاخمة لموقع ربط ضحل، وقد سمح ذلك للتطوير لمثبطات KRAS المحبة للإلكترونات التي يمكن أن تشكل روابط تساهمية لا رجعة فيها مع ذرة الكبريت محبة للنواة من السيستئين-12، وبالتالي انتقائية تستهدف KRAS G12C وترك النوع البري من KRAS يمسها،[17] تصل اثنان من مثبطات الروابط التساهمية KRAS G12C الطافرة إلى الاختبارات السريرية: AMG 510 ( Amgen )[18] و MRTX-849 ( Mirati Therapeutics )[19] بينما حصل ARS-3248 ( Wellspring Biosciences / Janssen ) على فحص جديد للدواء (IND) لبدء التجارب السريرية،[20]

التفاعلات

يتفاعل KRAS مع:

المراجع

  1. "Nucleotide sequence of the oncogene encoding p21 transforming protein of Kirsten murine sarcoma virus". Science. 217 (4563): 937–939. 1982. doi:10.1126/science.6287573. PMID 6287573.
  2. "Guanine nucleotide-binding activity for src protein of rat-derived murine sarcoma viruses". Proc Natl Acad Sci USA. 76 (5): 5355–5559. 1979. doi:10.1073/pnas.76.10.5355. PMID 228228.
  3. "The KRAS oncogene: past, present, and future". Biochimica et Biophysica Acta. 1756 (2): 81–2. نوفمبر 2005. doi:10.1016/j.bbcan.2005.10.001. PMID 16269215.
  4. "Structure and function of the C-terminal hypervariable region of K-Ras4B in plasma membrane targeting and transformation". Oncogene. 19 (40): 4582–91. سبتمبر 2000. doi:10.1038/sj.onc.1203818. PMID 11030147.
  5. "Glucose deprivation contributes to the development of KRAS pathway mutations in tumor cells". Science. 325 (5947): 1555–9. سبتمبر 2009. doi:10.1126/science.1174229. PMID 19661383.
  6. "KRAS mutant allele-specific imbalance in lung adenocarcinoma". Modern Pathology. 24 (12): 1571–7. ديسمبر 2011. doi:10.1038/modpathol.2011.109. PMID 21743433.
  7. "Mutant allele-specific imbalance modulates prognostic impact of KRAS mutations in colorectal adenocarcinoma and is associated with worse overall survival". International Journal of Cancer. 131 (8): 1810–7. أكتوبر 2012. doi:10.1002/ijc.27461. PMID 22290300.
  8. "KRAS mutant allele-specific imbalance is associated with worse prognosis in pancreatic cancer and progression to undifferentiated carcinoma of the pancreas". Modern Pathology. 26 (10): 1346–54. أكتوبر 2013. doi:10.1038/modpathol.2013.71. PMID 23599154.
  9. "Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome". Nature Genetics. 38 (3): 331–6. مارس 2006. doi:10.1038/ng1748. PMID 16474405.
  10. "Germline KRAS and BRAF mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome". Nature Genetics. 38 (3): 294–6. مارس 2006. doi:10.1038/ng1749. PMID 16474404.
  11. "Mutations in the KRAS2 oncogene during progressive stages of human colon carcinoma". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 86 (7): 2403–7. أبريل 1989. doi:10.1073/pnas.86.7.2403. PMID 2648401.
  12. "Most human carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant c-K-ras genes". Cell. 53 (4): 549–54. مايو 1988. doi:10.1016/0092-8674(88)90571-5. PMID 2453289.
  13. "Distinct epidermal growth factor receptor and KRAS mutation patterns in non-small cell lung cancer patients with different tobacco exposure and clinicopathologic features". Clinical Cancer Research. 12 (5): 1647–53. مارس 2006. doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-1981. PMID 16533793.
  14. "Drugging the undruggable RAS: Mission possible?". Nature Reviews. Drug Discovery. 13 (11): 828–51. نوفمبر 2014. doi:10.1038/nrd4389. PMID 25323927.
  15. "Therapeutic strategies to target RAS-mutant cancers". Nature Reviews. Clinical Oncology. 15 (11): 709–720. نوفمبر 2018. doi:10.1038/s41571-018-0105-0. PMID 30275515.
  16. "Efforts to Develop KRAS Inhibitors". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 8 (7). يوليو 2018. doi:10.1101/cshperspect.a031864. PMID 29101115.
  17. "Progress in targeting RAS with small molecule drugs". The Biochemical Journal. 476 (2): 365–374. يناير 2019. doi:10.1042/BCJ20170441. PMID 30705085.
  18. موقع التجارب السريرية NCT03600883 A Phase 1/2, Study Evaluating the Safety, Tolerability, PK, and Efficacy of AMG 510 in Subjects With Solid Tumors With a Specific KRAS Mutation.
  19. موقع التجارب السريرية NCT03785249 MRTX849 in Patients With Cancer Having a KRAS G12C Mutation
  20. "KRAS's undruggability cracks?". Nature Reviews. Drug Discovery. 18 (7): 488. يوليو 2019. doi:10.1038/d41573-019-00102-y. PMID 31267080.
  21. "The leucine-rich repeat protein SUR-8 enhances MAP kinase activation and forms a complex with Ras and Raf". Genes & Development. 14 (8): 895–900. أبريل 2000. PMID 10783161.
  22. "Stimulation of Ras guanine nucleotide exchange activity of Ras-GRF1/CDC25(Mm) upon tyrosine phosphorylation by the Cdc42-regulated kinase ACK1". The Journal of Biological Chemistry. 275 (38): 29788–93. سبتمبر 2000. doi:10.1074/jbc.M001378200. PMID 10882715.
  23. "Farnesylation of Ras is important for the interaction with phosphoinositide 3-kinase gamma". European Journal of Biochemistry. 266 (1): 70–82. نوفمبر 1999. doi:10.1046/j.1432-1327.1999.00815.x. PMID 10542052.
  24. "Identification of the guanine nucleotide dissociation stimulator for Ral as a putative effector molecule of R-ras, H-ras, K-ras, and Rap". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (26): 12609–13. ديسمبر 1994. doi:10.1073/pnas.91.26.12609. PMID 7809086.
  25. "RASSF2 is a novel K-Ras-specific effector and potential tumor suppressor". The Journal of Biological Chemistry. 278 (30): 28045–51. يوليو 2003. doi:10.1074/jbc.M300554200. PMID 12732644.
  26. "Calmodulin binds to K-Ras, but not to H- or N-Ras, and modulates its downstream signaling". Molecular and Cellular Biology. 21 (21): 7345–54. نوفمبر 2001. doi:10.1128/MCB.21.21.7345-7354.2001. PMID 11585916.

موسوعات ذات صلة :