الرئيسيةعريقبحث

مستقبل التاخيكينين 1

جين من أنواع جينات الإنسان العاقل

☰ جدول المحتويات

مستقبل التاخيكينين 1 (TACR1) المعروف أيضا باسم مستقبل 1 للتاخيكينين (NK1R) أو مستقبل المادة ب (SPR) هو عبارة عن مستقبل مزدوج بالبروتين ج الموجود في النظام العصبي المركزي والنظام العصبي المحيطي. كما أن الربيطة الداخلية لهذا المستقبل عبارة عن المادة ب على الرغم من أنه يوجد صلة بين التاخيكينينات الأخرى. ويتم إنتاج البروتين بواسطة جين TACR1.

الخصائص

تنتمي التاخيكينينات لعائلة النيوروببتيدات التي تشترك في نفس منطقة النهاية الكربونية الهيدروفوبي مع تسلسل الحمض الأميني، حيث يمثل X الراسب الهيدروفوبي والذي يكون إما عطريًا أو أليفاتيًا متفرعًا من بيتا. وتختلف منطقة النهاية النِتْروجينِيَّة في الأنواع المختلفة للتاخيكينينات.[1][2][3]؛ وتشير لفظة التاخيكينين إلى البداية السريعة للفعل الناتج عن الببتيدات الموجودة في العضلات الملساء. ؛ وتعد المادة ب أكثر عناصر عائلة التاخيكينين تداولاً وقوة. وتعتبر ببتيد مكون من 11 راسب حمض أميني وفقًا لتسلسل [[الحمض الأميني أَرْجينين Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met NH2.[1]؛ وترتبط المادة ب مع كل ثلاثة من مستقبلات التاخيكينين ولكنها ترتبط بشكل أقوى مع مستقبل NK1.[2]؛

يتكون مستقبل التاخيكينين NK1 [4] من 407 راسب حمض أميني، كما أن كتلة الجزيئية تساوي 58.000 .[1][5] من مستقبل NK1 مثل بقية مستقبلات التاخيكينين الأخرى والتي تتكون من سبعة نطاقات عبر غشائية (TM) هيدروفوبية مع ثلاث عُرَى بَرَّانيّة وثلاث جَوَّانية ونهايات نِتْروجينِيَّة ونهايات كربونية هيولية. وتمتلك العرى مواقع وظيفية تتضمن الحمضين الأمينيين السيستئين المتعلقين بجِسْر ثُنائِيّ السُّلْفيد، حَمْضُ الأسبارتيك-Arg-Tyr، المسؤول عن الربط بين الأريستين و Lys/Arg-Lys/Arg -X-Lys/Arg، والذي يتفاعل مع البروتين ج.

التوزيع والوظيفة

يتواجد مستقبل NK1 في كلا الجهازين العصبي المركزي والعصبي المحيطي. ويظهر المستقبل في الخلايا العصبية وجذع الدماغ والخلايا الباطنية الوعائية والعضلات والأجهزة الهضمية والأجهزة التناسلية البولية والنسيج الرئوي والغدة الدرقية وأنواع مختلفة من خلايا الدم البيضاء.[4][6][3][5]؛ وتتصل عملية الربط بين المادة ب والمستقبل NK1 بنقل إشارات الإجهاد والألم وتقلص العضلات الملساء والالتهاب.[7] وقد تم تجربة مضادات مستقبل NK1 في الصُّداع النِّصْفِيّ والقيء والأمراض العقلية. وفي الحقيقة، قد ثبتت فاعلية ابريببتانت (aprepitant) في العديد من نماذج الفيزيولوجية المرضية للقلق والاكتئاب.[8] وكذلك بعض الأمراض التي يندرج فيها جهاز مستقبل NK1 مثل الربو والتهاب المفاصل الرثياني واضطرابات الجهاز الهضمي.[9]

Mechanism

SP is synthesized by neurons and transported to synaptic vesicles; the release of SP is accomplished through the depolarizing action of calcium-dependent mechanisms.[1] When NK1 receptors are stimulated, they can generate various second messengers, which can trigger a wide range of effector mechanisms that regulate cellular excitability and function. One of those three well-defined, independent second messenger systems is stimulation, via phospholipase C, of phosphatidyl inositol, turnover leading to Ca mobilization from both intra- and extracellular sources. Second is the arachidonic acid mobilization via phospholipase A2 and third is the cAMP accumulation via stimulation of adenylate cyclase.[10] It has also been reported that SP elicits interleukin-1 (IL-1) production in macrophages, is known to sensitize neutrophils and enhance dopamine release in the substantia nigra region in cat brain. From spinal neurons, SP is known to evoke release of neurotransmitters like acetylcholine, histamine and GABA. It is also known to secrete catecholamines and play a role in the regulation of blood pressure and hypertension. Likewise, SP is known to bind to N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors by eliciting excitation with calcium ion influx, which further releases nitric oxide. Studies in frogs have shown that SP elicits the release of prostaglandin E2 and prostacyclin by the arachidonic acid pathway, which leads to an increase in corticosteroid output.[3]

In combination therapy, NK1 receptor antagonists appear to offer better control of delayed emesis and post-operative emesis than drug therapy without NK1 receptor antagonists. NK1 receptor antagonists block responses to a broader range of emetic stimuli than the established 5-HT3 antagonist treatments.[9] وأفادت التقارير بأن مضادات مستقبلات NK1 المركزية مثل CP-99994، تمنع القيء المستحثة بآبومُورْفين ولوبريميدين، حيث يؤثر المركبان على الآليات المركزية.[6]

الأهمية الإكلينيكية

ويعد هذا المستقبل هدف دوائي جذابًا، خاصةً في حالة استخدامه كمسكن قوي ومضاد للاكتئاب.[11][12] وفي عام 2008 قامت دراسة بتعيينه كأحد المرشحين لمسببات لاضطراب ثنائي القطب.[13] وعلاوة على ذلك، فقد أعطت مضادات TACR1 الأمل في علاج إدمان المسكرات.[14] وفي النهاية، فإنه يمكن أن يكون لمضادات TACR1 دور كمضاد للقيء جديد من نوعه.amp;lt;ref name="pmid16514255">Jordan K (2006). "Neurokinin-1-receptor antagonists: a new approach in antiemetic therapy". Onkologie. 29 (1–2): 39–43. doi:10.1159/000089800. PMID 16514255. </ref>

لجينات منتقاة

تتم إتاحة العديد من اللجينات المختارة لمستقبل NK1 حيث تمت تجربة العديد منها كمضاد للقيء في الاستخدامات الإكلينيكيّة.

المحرضات

  • GR-73632 - ناهضة قوية ومختارة, EC50 2nM, سلسلة عديدة الببتيد خماسية الحمض الأميني. CAS# 133156-06-6

المضادات

  • أبريبيتانت
  • كاسوبيتانت
  • ايزلوبيتانت
  • فوسابريبيتانت
  • لينبيتانت
  • ماروبيتانت
  • فيستيبيتانت
  • L-733,060
  • L-741,671
  • L-742,694
  • RP-67580 - ناهضة قوية ومختارة, Ki 2.9nM, (3aR,7aR)-Octahydro-2-[1-imino-2-(2-methoxyphenyl)ethyl ]-7,7-diphenyl-4H-isoindol, CAS# 135911-02-3
  • RPR-100,893
  • CP-96345
  • CP-99994
  • GR-205,171
  • TAK-637
  • T-2328

مقالات ذات صلة

  • مضاد مستقبل NK1
  • مستقبل التاخيكينين
  • اكتشاف وتطوير مضادات مستقبل التاخيكينين 1

المراجع

  1. Ho, W. Z.; Douglas, S. D. (December 2004). "Substance P and neurokinin-1 receptor modulation of HIV". Journal of Neuroimmunology. 157 (1&amp, ndash, 2): 48&amp, ndash, 55. doi:10.1016/j.jneuroim.2004.08.022. PMID 15579279
  2. Page, N. M. (August 2005). "New challenges in the study of the mammalian Tachykinins". Peptides. 26 (8): 1356–1368. doi:10.1016/j.peptides.2005.03.030. PMID 16042976
  3. Datar, P.; Srivastava, S.; Coutinho, E.; Govil, G. (2004). "Substance P: Structure, Function, and Therapeutics". Current Topics in Medicinal Chemistry. 4 (1): 75–103. doi:10.2174/1568026043451636. PMID 14754378
  4. Satake, H.; Kawada, T. (August 2006). "Overview of the primary structure, tissue-distribution, and functions of tachykinins and their receptors". Current Drug Targets. 7 (8): 963&amp, ndash, 974. doi:10.2174/138945006778019273
  5. Almeida, T. A.; Rojo, J.; Nieto, P. M.; Hernandez, FM; Martin, J. D.; Candenas, M. L.; Candenas, ML (August 2004). "Tachykinins and Tachykinins Receptors: Structure and Activity Relationships". Current Medicinal Chemistry. 11 (15): 2045–81. PMID 15279567
  6. Saria, A. (June 1999). "The Tachykinin NK1 receptor in the brain: pharmacology and putative functions". European Journal of Pharmacology. 375 (1&amp, ndash, 3): 51&amp, ndash, 60. doi:10.1016/S0014-2999(99)00259-9. PMID 10443564
  7. Seto, S.; Tanioka, A.; Ikeda, M.; Izawa, S. (March 2005). "Design and synthesis of novel 9-substituted-7-aryl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrido(4,3-b)- and (2,3-b)-1,5-oxazocin-6-ones as NK1 antagonists". Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 15 (5): 1479&amp, ndash, 1484. doi:10.1016/j.bmcl.2004.12.091. PMID 15713411
  8. Quartara, L.; Altamura, M. (August 2006). "Tachykinin receptors antagonists: From research to clinic". Current Drug Targets. 7 (8): 975–992. doi:10.2174/138945006778019381. PMID 16918326
  9. Humphrey, J. M. (2003). "Medicinal Chemistry of Selective Neurokinin-1 Antagonists". Current Topics in Medicinal Chemistry. 3 (12): 1423&amp, ndash, 1435. doi:10.2174/1568026033451925. PMID 12871173
  10. Quartara, L.; Maggi, C. A. (December 1997). "The tachykinin NK1 receptor. Part I: Ligands and mechanisms of cellular activation". Neuropeptides. 31 (6): 537&amp, ndash, 563. doi:10.1016/S0143-4179(97)90001-9
  11. Humphrey JM (2003). "Medicinal chemistry of selective neurokinin-1 antagonists". Current Topics in Medicinal Chemistry. 3 (12): 1423–1435. doi:10.2174/1568026033451925. PMID 12871173.
  12. Yu YJ, Arttamangkul S, Evans CJ, Williams JT, von Zastrow M (2009). "Neurokinin 1 receptors regulate morphine-induced endocytosis and desensitization of mu-opioid receptors in CNS neurons". Journal of Neuroscience. 29 (1): 222–233. doi:10.1523/JNEUROSCI.4315-08.2009. PMC . PMID 19129399.
  13. Perlis RH, Purcell S, Fagerness J, Kirby A, Petryshen TL, Fan J, Sklar P (2008). "Family-based association study of lithium-related and other candidate genes in bipolar disorder". Arch. Gen. Psychiatry. 65 (1): 53–61. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2007.15. PMID 18180429.
  14. George DT, Gilman J, Hersh J, Thorsell A, Herion D, Geyer C, Peng X, Kielbasa W, Rawlings R, Brandt JE, Gehlert DR, Tauscher JT, Hunt SP, Hommer D, Heilig M (2008). "Neurokinin 1 receptor antagonism as a possible therapy for alcoholism". Science. 319 (5869): 1536–1539. doi:10.1126/science.1153813. PMID 18276852.

كتابات أخرى

| citations =

  • Burcher E (1989). "The study of tachykinin receptors". Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 16 (6): 539–543. doi:10.1111/j.1440-1681.1989.tb01602.x. PMID 2548782.
  • Kowall NW; Quigley BJ; Krause JE; et al. (1993). "Substance P and substance P receptor histochemistry in human neurodegenerative diseases". Regul. Pept. 46 (1–2): 174–185. doi:10.1016/0167-0115(93)90028-7. PMID 7692486.
  • Patacchini R, Maggi CA (2002). "Peripheral tachykinin receptors as targets for new drugs". Eur. J. Pharmacol. 429 (1–3): 13–21. doi:10.1016/S0014-2999(01)01301-2. PMID 11698023.
  • Saito R, Takano Y, Kamiya HO (2003). "Roles of substance P and NK(1) receptor in the brainstem in the development of emesis". J. Pharmacol. Sci. 91 (2): 87–94. doi:10.1254/jphs.91.87. PMID 12686752.
  • Fong TM, Yu H, Huang RR, Strader CD (1992). "The extracellular domain of the neurokinin-1 receptor is required for high-affinity binding of peptides". Biochemistry. 31 (47): 11806–11811. doi:10.1021/bi00162a019. PMID 1280161.
  • Fong TM, Huang RR, Strader CD (1993). "Localization of agonist and antagonist binding domains of the human neurokinin-1 receptor". J. Biol. Chem. 267 (36): 25664–7. PMID 1281469.
  • Fong TM; Anderson SA; Yu H; et al. (1992). "Differential activation of intracellular effector by two isoforms of human neurokinin-1 receptor". Mol. Pharmacol. 41 (1): 24–30. PMID 1310144.
  • Takahashi K, Tanaka A, Hara M, Nakanishi S (1992). "The primary structure and gene organization of human substance P and neuromedin K receptors". Eur. J. Biochem. 204 (3): 1025–1033. doi:10.1111/j.1432-1033.1992.tb16724.x. PMID 1312928.
  • Walsh DA; Mapp PI; Wharton J; et al. (1992). "Localisation and characterisation of substance P binding to human synovial tissue in rheumatoid arthritis". Ann. Rheum. Dis. 51 (3): 313–317. doi:10.1136/ard.51.3.313. PMC . PMID 1374227.
  • Gerard NP; Garraway LA; Eddy RL; et al. (1991). "Human substance P receptor (NK-1): organization of the gene, chromosome localization, and functional expression of cDNA clones". Biochemistry. 30 (44): 10640–10646. doi:10.1021/bi00108a006. PMID 1657150.
  • Hopkins B; Powell SJ; Danks P; et al. (1991). "Isolation and characterisation of the human lung NK-1 receptor cDNA". Biochem. Biophys. Res. Commun. 180 (2): 1110–1117. doi:10.1016/S0006-291X(05)81181-7. PMID 1659396.
  • Takeda Y; Chou KB; Takeda J; et al. (1991). "Molecular cloning, structural characterization and functional expression of the human substance P receptor". Biochem. Biophys. Res. Commun. 179 (3): 1232–1240. doi:10.1016/0006-291X(91)91704-G. PMID 1718267.
  • Giuliani S; Barbanti G; Turini D; et al. (1992). "NK2 tachykinin receptors and contraction of circular muscle of the human colon: characterization of the NK2 receptor subtype". Eur. J. Pharmacol. 203 (3): 365–370. doi:10.1016/0014-2999(91)90892-T. PMID 1723045.
  • Ichinose H; Katoh S; Sueoka T; et al. (1991). "Cloning and sequencing of cDNA encoding human sepiapterin reductase--an enzyme involved in tetrahydrobiopterin biosynthesis". Biochem. Biophys. Res. Commun. 179 (1): 183–189. doi:10.1016/0006-291X(91)91352-D. PMID 1883349.
  • Thöny B, Heizmann CW, Mattei MG (1995). "Human GTP-cyclohydrolase I gene and sepiapterin reductase gene map to region 14q21-q22 and 2p14-p12, respectively, by in situ hybridization". Genomics. 26 (1): 168–170. doi:10.1016/0888-7543(95)80101-Q. PMID 7782081.
  • Fong TM; Cascieri MA; Yu H; et al. (1993). "Amino-aromatic interaction between histidine 197 of the neurokinin-1 receptor and CP 96345". Nature. 362 (6418): 350–353. doi:10.1038/362350a0. PMID 8384323.
  • Derocq JM; Ségui M; Blazy C; et al. (1997). "Effect of substance P on cytokine production by human astrocytic cells and blood mononuclear cells: characterization of novel tachykinin receptor antagonists". FEBS Lett. 399 (3): 321–325. doi:10.1016/S0014-5793(96)01346-4. PMID 8985172.
  • De Felipe C; Herrero JF; O'Brien JA; et al. (1998). "Altered nociception, analgesia and aggression in mice lacking the receptor for substance P". Nature. 392 (6674): 394–397. doi:10.1038/32904. PMID 9537323.

وصلات خارجية

موسوعات ذات صلة :