الرئيسيةعريقبحث

جين محوسب

يتسمالجين المحوسب[1][2][3] بأنه أوتوماتون (آلة ذاتية التشغيل) جزيئية تتكون من جزء تركيبي وجزء وظيفي؛ حيثيشير تصميمه إلى أنه من المحتمل له أن يعمل في البيئة الخلوية. ويمثل الجزء التركيب الجين كما هو بصورته الطبيعية، والذي يستخدم كدرعٍ لتشفير إدخال ونقل الجين المحوسب(الأوتوماتون)، كما هو موضح بالشكل (1A). حيث تلعب السمات والملامح المحفوظة للجين التركيبي (المتمثلة في على سبيل المثال الموقع الربطي بإنزيم بوليميراز الدنا، كودوني البدء والتوقف، بالإضافة إلى مواقع الربط الأخرى) كثوابتٍ للجين المحوسب، في حين تمثل مناطق الترميز، أعداد الكودونات والإنترونات، موضع كودوني البدء والتوقف، ومتغيرات الأوتوماتات النظرية (من رموز، حالات، وانتقالات) عوامل تصميم الجين المحوسب. وتتصل الثوابت وعوامل التصميم السابقة بواسطة العديد من القيود المنطقية والحيوية الكيميائية (على سبيل المثال لا يجب أن يتم تعريف متغيرات الأوتوماتات النظرية المشفرة على أنها تقاطعات ربط). كما تُعَدُ الدلالات الجزيئية مدخل الأوتوماتون، والتي تمنحها جزيئات الحمض النووي أحادي الجوانب أو الحدود (ssDNA). وتشير تلك العلامات إلى الأنماط الظاهرية الجزيئية الشاذة (ومنها المسرطنة)، كما أنها تُشَغِّل التجميع الذاتي للجين الوظيفي. وإن تم قبول ذلك المُدْخَل، يقوم المخرج بتشفير أو ترميز جزيءالحمض النووي ثنائي الضفيرة أو المجدول (double stranded DNA)، وهو عبارة عن الجين الوظيفي والذي يجب أن يندمج بنجاحٍ داخل آليات النسخ والترجمة الجينية الخلوي المنتجة للبروتين من النوع المتوحش أو المعادي للأدوية (شكل 1B). وخلاف ذلك، فإن المدخل المرفوض سيقوم بتجميع جزيء الحمض النووي المزدوج بصورةٍ جزئيةٍ والذي لا يمكن ترجمته.

التطبيقات المحتملة: الاكتشاف المبكر لسرطانة اللابدة وعلاج السرطان قد تُستخدم الجينات المحوسبة مستقبلياً لتصحيح التحورات الشاذة المشوهة في الجينات، فرادى أو جماعات، والتي تسفر عن ظهورالأنماط الظاهرية للأمراض.[4] ومن أشهر الأمثلة الجينية لمثبطات الأورام السرطانية جين بي53، والمتواجد في كل خلية، والذي يلعب دور الحارس لضبط عملية النمو. مع ملاحظة أن التشوهات في ذلك الجين قد تؤدي إلى إبطال وظيفته، مما لا يسمح نتيجةً لذلك بمراقبة وضبط النمو، مما يؤدي إلى الإصابة بالسرطان.[5] فمثلاً، التشوه في الكودون 249 في بروتين الجين p53 يعد ملمحاً مميزاً لسرطان الخلية الكبدية.[6] إلا أن هذا المرض يمكن علاجه بواسطة بيبتيد CDB3 والذي يرتبط بالنطاق المحوري للجين p53 ويثبت من مضاعفاته.[7]

ومن ثم يمكن تشخيص تحوراً واحداً ذي صلةٍ بالمرض، ثم يتم علاجه من خلال إتباع قاعدة التشخيص تلك:

لو تحور البروتين_ (X)_ في كودون _ (y)، يمكن حينئذٍ إنتاج العلاج بالشكل (1)

حيث يمكن تطبيق مثل تلك القاعدة من خلال الأتوماتون الجزيئي المكون من جزيئين dsDNA جزئياً وجزيء ssDNA واحد فقط، والتي تتناظر مع التحورات المربطة بالأمراض وتوفر تحولاً جزيئياً للتجميع الذاتي الخطي للجين الوظيفي (شكل 2). كما تكتمل بنية الجين بواسطة قائمة الإنزيمات الخلوية المتواجدة في كلٍ من الخلايا حقيقيات النوى وبدائيات النوى. ثم تصبح آليات النسخ والترجمة الجينية للخلية مسؤولة بعد ذلك عن العلاج ويكون لها القدرة على التعامل مع البروتين المتوحش أو المناهض للدواء (شكل 3). وقد يتم حتى تعميم القاعدة (1) لتشمل التحورات من البوتينات المختلفة التي تسمح بالتشخيص والعلاج المشتركين.

وبهذه الطريقة، قد تسمح الجينات المحوسبة بتطبيق مرحلةالمرحلة المبكرة للسرطان (السرطانة اللابدة) للعلاج بمجرد أن تبدأ الخلايا في تطوير المادة المعيبة أو المختلة. حيث تقوم الجينات المحوسبة بجمع ودمج أساليب العلاج الجيني والتي تسمح بأن تستبدل في الجينوم جيناً مشوهاً بواسطة مثيله الصحي، بالإضافة إلى تهدئة التعبير الجيني.

التحديات

على الرغم من عملها آلياً ببساطة وبقوة تامة على الصعيد الجزيئي، إلا أن العديد من القضايا لهي في حاجةٍ إلى أن يتم مواجهتها قبيل أن يت موضع التطبيقات الحيوية للجينات المحوسبة في الحسبان. أولاً، يجب أن يتم إدخال مادة الحمض الننوي داخل الخلية، وبخاصةً إلى نواة الخلية. وفي الواقع، تُعَدُ مسألة انتقال الحمض النووي (دنا) إلى الحمض الريبي النووي (RNA) عبر الأغشية الحيوية (biological membranes)‏ مفتاحاً جوهرياً في عملية توصيل الدواء [8]. حيث أظهرت بعض النتائج أن إشارات تحديد المواقع الخلوية ( nuclear localisation signals)‏ لها القدرة على الارتباط بصورةٍ لا رجعة فيها بنهاية للأليغنوكليوتيدات (oligonucleotides)‏، مشكلةً بذلك وحدة (ببتيد - أليغنوكليوتيد) والتي تسمح بالتضمين الفعال للحمض النووي داخل النواة [9].

هذا بالإضافة إلى أنه لابد أن تتسم تركيبات الحمض النووي (دنا) بانخفاض مستويات الاستمناع (immunogenicity)‏ لضمان تداخلها وتضمنها داخل الخلية ومقاومتها للنوكليازات الخلوية (nuclease)‏. وتتضمن المخططات الحديثة الجارية لدحض حساسية النوكلياز تعديلاتٍ في أساسيات الأليغنوكليوتيد مثل methylphosphonate [10] و[11] phosphorothioate (S-ODN) oligodeoxynucleotides، إلا أنه جنباً استقرارها المتزايد، تقوم الأليغنوكليوتيدات المعدلة بتحويل وتغيير خصائصها الصيدلانية [12].

وفي الختام، مثلها مثل أي دواءٍ، قد تتسبب مركبات الحمض النووي ببعض الأعراض الجانبية السامة وغير المحددة. حيث أظهرت التطبيقات الحيوية (إن فيفو "في الحيوية") للأليغنوكليوتيدات باستخدام الأدوية أن غالباً ما يرجع التسمم إلى الشوائب في عملية إعداد وتجهيز الأليغنوكليوتيد بالإضافة إلى نقص التخصص في التسلسل الخاص المستخدم [13].

ومما لا شك فيه أن التقدم في التقانة الحيوية بوساطة الأدوية قد تسفر عن جني فوائدٍ مباشرةٍ لنموذج الجينات المحوسبة.

المصادر

  1. Martinez-Perez, I.M., Zhang, G., Ignatova, Z., Zimmermann, K.-H.: Computational genes: a tool for molecular diagnosis and therapy of aberrant mutational phenotype. BMC Bioinformatics, 8:365, 2007. [1] - تصفح: نسخة محفوظة 04 نوفمبر 2012 على موقع واي باك مشين.
  2. Zimmermann, K.-H., Ignatova, Z., Martinez-Perez, I.M.: Rechengen. Deutsches Patent, No. 102006009000, 2007.
  3. Martinez-Perez, I.M.: Biomolecular computing models for graph problems and finite state automata. Ph.D. Thesis, Hamburg University of Technology, Hamburg, Germany, 2007. .
  4. “Smart Vaccines” - The Shape of Things to Come Research Interests, Joshua E. Mendoza-Elias نسخة محفوظة 15 أكتوبر 2012 على موقع واي باك مشين.
  5. Montesano, R., Hainaut, P., Wild, C.P.: Hepatocellular carcinoma: from gene to public health. J Natl Cancer Inst, 89:1844-1851, 1997. [2]
  6. Jackson, P.E., Kuang, S.Y., Wang, J.B., Strickland, P.T., Munoz, A., Kensler, T.V., Quian, G.V., Groopman, J.D.: Prospective detection of codon 249 mutations in plasma of hepatocellular carcinoma patients. Carcinogenesis, 24:1657-63, 2003. [3] - تصفح: نسخة محفوظة 15 يونيو 2009 على موقع واي باك مشين.
  7. Friedler, A., Hanson, L.O., Veprintsev, D.B., Freund, S., Rippin, T.M., Nikolova, P.K., Proctor, M.R., Rdiger, S., Fersht, A.R.: A peptide that binds and stabilizes p53 core domain: Chaperone strategy for rescue of oncogenic mutants. Proc Natl Acad Sci, 99:937-942, 2002. [4] - تصفح: نسخة محفوظة 12 مايو 2008 على موقع واي باك مشين.
  8. Lambert, G., Fattal, E., Couvreur, P.: Nanoparticulate systems for the delivery of antisense oligonucleotides. Adv Drug Deliv Rev, 47:99-112, 2001. [5]
  9. Aanta, M.A., Belguise-Valladier, P., Behr, J.P.: Gene delivery: a single nuclear localization signal peptide is sufficient to carry DNA to the cell nucleus. Proc Natl Acad Sci USA, 96:91-96, 1999. [6]
  10. Miller, P., Tso, P.O.: A new approach to chemotherapy based on molecular biology and nucleic acid chemistry: Matagen (masking tape for gene expression). Anticancer Drug Res, 2:117-128, 1987. [7] - تصفح: نسخة محفوظة 07 نوفمبر 2012 على موقع واي باك مشين.
  11. Stec, W.J., Zon, G., Egan, W., Stec, B.: Automated solid-phase synthesis, separation, and stereochemistry of phosphorothioate analogues of oligodeoxyribonucleotides. J Am Chem Soc, 106:6077-6080, 1984. [8]
  12. Brysch, W., Schlingensiepen, K.H.: Design and applications of antisense oligonucleotides in cell culture, in vivo, and as therapeutic agents. Cellular and Molecular Neurobiology, 14:557-568, 1994. [9]
  13. Lebedva, I., Stein, C.A.: Antisense oligonucleotides: Promise and reality. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 41:403-419, 2001. [10]

انظر أيضاً


موسوعات ذات صلة :