الرئيسيةعريقبحث

فوسفوينوسيتيد 3 كيناز

☰ جدول المحتويات

فوسفينوسيتايد 3-كينازات (PI3Ks)، وتسمى أيضًا الفوسفاتيدلينوسيتول 3 كيناز ، هي عائلة من الإنزيمات المشاركة في الوظائف الخلوية مثل نمو الخلايا، والتكاثر، والتمايز، والحركة، والبقاء، والاتجار داخل الخلايا، والتي بدورها تشارك في السرطان.

Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase
PI3kinase.png
PIK-93 inhibitor (yellow) bound to the PI3K 110 gamma subunit .[1]
معرف
رمز PI3K
قاعدة بيانات عوائل البروتينات PF00454
إنتربرو IPR000403
SMART SM00146
بروسايت PDOC00710
قاعدة بيانات التصنيف الهيكلي للبروتينات 3gmm
قاعدة بيانات توجهات البروتينات في الأغشية 265
قاعدة بيانات توجهات البروتينات في الأغشية 3ml9
Phosphoinositide 3-kinase
أرقام التعريف
رقم التصنيف الإنزيمي 2.7.1.137
رقم التسجيل CAS 115926-52-8
قواعد البيانات
قاعدة بيانات الإنزيم راجع IntEnz
قاعدة بيانات براونشفايغ راجع BRENDA
إكسباسي راجع NiceZyme
موسوعة كيوتو راجع KEGG
ميتاسيك المسار الأيضي
بريام ملف التعريف
تركيب بنك بيانات البروتين RCSB PDB PDBe PDBsum
بحث
ببمد سنترال مقالات
ببمد مقالات
أن سي بي آي بروتينات

PI3Ks أسرة مكونة من الخلايا ذات الصلة إشارة محول الانزيمات قادرة على الفسفرة 3 موقف الهيدروكسيل مجموعة من إينوزيتول حلقة من فوسفتيدلينوستول (PtdIns). [2] المسار، مع الجين الورمي PIK3CA والقامع الورم PTEN ، وتورط في حساسية الأورام السرطانية الأنسولين و IGF1 ، و الحد من السعرات الحرارية . [3] [4]

اكتشاف

اكتشاف PI3Ks التي كتبها لويس كانتلي بدأ وزملاؤه مع التعرف عليهم من فسفوإينوزيتيد لم تكن معروفة سابقا كيناز المرتبطة التورام البروتين الأوسط T. [5] لاحظوا خصوصية الركيزة الفريدة وخصائص الكروماتوجرافي لمنتجات كيناز الدهون، مما أدى إلى اكتشاف أن كيناز الفوسفوينوزيدات هذا لديه قدرة غير مسبوقة على فسفوريلات الفوسفوينوزيدات على موضع 3 'من حلقة الإينوزيتول. [6] في وقت لاحق، أظهر كانتلي وزملاؤه أنه في الجسم الحي يفضل الإنزيم PtdIns (4,5) P2 كركيزة، مما ينتج عن فسفوينوزيتيد PtdIns (3,4,5) P3 [7] تم تحديدها مسبقًا في العدلات [8]

الطبقات

تنقسم عائلة PI3K إلى أربع فئات مختلفة: الفئة الأولى والفئة الثانية والفئة الثالثة والفئة الرابعة. وتستند التصنيفات على البنية الأساسية والتنظيم وخصوصية الركيزة في المختبر . [9]

الفئة الأولى

تعمل الفئة I PI3Ks على تحفيز تحويل فوسفاتيديلنوسيتول (4,5) - ثنائي فوسفات (PI (4,5) P 2 ) إلى فوسفاتيديل لينوسيتول ( 3,4,5) - ثلاثي فوسفات (PI (3,4,5) P 3 ) في الجسم الحي . أثناء وجودها في المختبر، تم أيضًا إثبات أنها تعمل على تحويل فوسفاتيدنلوسيتول (PI) إلى فوسفاتيدنوسيتول 3-فوسفات (PI3P) وفسفاتيديللينوسيتول 4-فوسفات (PI4P) إلى فوسفاتيدنلوسيتول (3,4) -فوسفات (PI (3,4) P 2 ) ، يتم رد فعل هذه ردود الفعل بشدة في الجسم الحي. [10] [11] [12] [13] يتم تنشيط PI3K بواسطة مستقبلات G المقترنة بالبروتين ومستقبلات كيناز التيروزين . [9]

الصف الأول PI3Ks هي غير متماثل جزيئات تتكون من تنظيمية وتحفيزية فرعية . يتم تقسيمها كذلك بين مجموعات فرعية IA و IB على تشابه التسلسل. تتكون الفئة IA PI3Ks من مثاقب غير متماثل بين وحدة فرعية حفازة p110 ووحدة فرعية تنظيمية p85. [14] هناك خمسة أنواع من الوحدة الفرعية التنظيمية p85 ، وهي p85α المعينة، و p55α ، و p50α ، و p85β ، و p55γ . هناك أيضًا ثلاثة أنواع من الوحدة الفرعية الحفازة p110 المعينة p110α أو β أو un الوحدة التحفيزية الفرعية. الوحدات الفرعية التنظيمية الثلاثة الأولى كلها متغيرات لصق من نفس الجين ( Pik3r1 ) ، ويتم التعبير عن الاثنين الآخرين بواسطة جينات أخرى (Pik3r2 و Pik3r3 و p85β و p55γ ، على التوالي). الوحدة الفرعية التنظيمية الأكثر وضوحًا هي p85α ؛ يتم التعبير عن جميع الوحدات الفرعية التحفيزية الثلاثة بواسطة جينات منفصلة ( Pik3ca و Pik3cb و Pik3cd لـ p110α و p110β و p110δ ، على التوالي). يتم التعبير عن أول شكلين متساويين p110 (α و β) في جميع الخلايا، ولكن يتم التعبير عن p110δ في المقام الأول في الكريات البيض ، وقد اقترح أنه تطور بالتوازي مع نظام المناعة التكيفي. تشتمل الوحدات الفرعية p101 التنظيمية والوحدات الحفازة p110γ على الفئة IB PI3Ks ويتم تشفيرها بواسطة جين واحد لكل منها ( Pik3cg لـ p110γ و Pik3r5 لـ p101 ).

تحتوي الوحدات الفرعية p85 على مجالات SH2 و SH3 ( الوراثة المندلية البشرية عبر الإنترنت (OMIM) 171833). ترتبط نطاقات SH2 بشكل تفضيلي ببقايا التيروزين الفسفوريلات في سياق تسلسل الأحماض الأمينية YXXM. [15] [16]

الفئتان الثانية والثالثة

نظرة عامة على مسارات تنبيغ الإشارة المشاركة في موت الخلايا المبرمج .

يتم تمييز الصنف الثاني والثالث من PI3Ks عن الصنف الأول من خلال هيكلها ووظيفتها. السمة المميزة للفئة الثانية PI3Ks هي مجال C- المحطة C2. يفتقر هذا المجال إلى بقايا Asp الحرجة لتنسيق ربط Ca 2+ ، مما يشير إلى أن الفئة II PI3Ks تربط الدهون بطريقة Ca 2+ - بشكل مستقل.

تشتمل الفئة الثانية على ثلاثة أشكال متوازنة حفازة (C2α و C2β و C2γ) ، ولكن على عكس الفئتين الأولى والثالثة، لا توجد بروتينات تنظيمية. تحفز الفئة الثانية إنتاج PI (3) P من PI و PI (3,4) P 2 من PI (4) P ؛ ومع ذلك، لا يُعرف سوى القليل عن دورها في الخلايا المناعية. ومع ذلك، فقد ثبت أن PI (3,4) P 2 يلعب دورًا في مرحلة الغزو من كثرة الكريات الخلوية بوساطة الكاثرين. [17] يتم التعبير عن C2α و C2β من خلال الجسم، ولكن التعبير عن C2γ يقتصر على خلايا الكبد .

تنتج الفئة الثالثة PI3Ks فقط PI (3) P من PI [9] ولكنها أكثر تشابهًا مع الفئة الأولى في الهيكل، حيث أنها موجودة كمقومات غير متغيرة لمحفزات فرعية ( Vps34 ) ووحدات تنظيمية فرعية (Vps15 / p150). يبدو أن الفئة الثالثة متورطة في المقام الأول في الاتجار بالبروتينات والحويصلات. ومع ذلك، هناك أدلة تظهر أنها قادرة على المساهمة في فعالية العديد من العمليات المهمة للخلايا المناعية، وليس أقلها البلعمة .

الفئة الرابعة

يشار أحيانًا إلى مجموعة من الإنزيمات ذات الصلة البعيدة بالفئة IV PI3Ks. وهو يتألف من ترنح توسع الشعريات المتحور (ATM) ، ترنح توسع الشعريات و Rad3 (ATR) ، كيناز البروتين المعتمد على DNA (DNA-PK) والهدف من الثدييات من الرابايميسين (mTOR). هم كيناز بروتين سيرين / ثريونين.

الجينات البشرية

مجموعة الجين بروتين أسماء مستعارة رقم المفوضية الأوروبية
حفاز الفئة 1 PIK3CA PI3K ، حفاز، ببتيد ألفا p110-α 2.7.1.153
PIK3CB PI3K ، حفاز، ببتيد بيتا ص 110 - β
PIK3CG PI3K ، حفاز، ببتيد غاما ص 110 - γ
PIK3CD PI3K ، حفاز، ببتيد دلتا ص 110 - δ
الفئة 1 التنظيمية PIK3R1 PI3K ، الوحدة الفرعية التنظيمية 1 (ألفا) ص 85-α لا يوجد
PIK3R2 PI3K ، الوحدة الفرعية التنظيمية 2 (تجريبي) ص 85-β
PIK3R3 PI3K ، الوحدة التنظيمية الفرعية 3 (جاما) ص 55 γ
PIK3R4 PI3K ، الوحدة الفرعية التنظيمية 4 ص 150
PIK3R5 PI3K ، الوحدة الفرعية التنظيمية 5 ص 101
PIK3R6 PI3K ، الوحدة الفرعية التنظيمية 6 ص 87
الصف 2 PIK3C2A PI3K ، الفئة 2 ، ألفا ببتيد ألفا PI3K-C2α 2.7.1.154
PIK3C2B PI3K ، الفئة 2 ، عديد ببتيد بيتا PI3K-C2β
PIK3C2G PI3K ، الفئة 2 ، ببتيد غاما PI3K-C2γ
الفئة 3 PIK3C3 PI3K ، الفئة 3 Vps34 2.7.1.137

الآلية

تعمل الفوسفاتوينوريدات الثلاثية الفسفورية المختلفة التي تنتجها PI3Ks ( PtdIns3P و PtdIns (3,4) P2 و PtdIns (3,5) P2 و PtdIns (3,4,5) P3 ) في آلية يتم من خلالها مجموعة متنوعة من بروتينات الإشارات، التي تحتوي على نطاقات PX ، ومجالات تجانس البروتين ( نطاقات PH) ، ومجالات FYVE أو نطاقات ربط الفسفوينوزيتيد الأخرى، يتم تجنيدها في أغشية خلوية مختلفة.

الوظيفة

تم ربط PI3Ks بمجموعة متنوعة بشكل غير عادي من الوظائف الخلوية، بما في ذلك نمو الخلايا وانتشارها والتمايز والحركة والبقاء والاتجار داخل الخلايا. ترتبط العديد من هذه الوظائف بقدرة الفئة I PI3Ks على تنشيط بروتين كيناز B (PKB ، المعروف أيضًا باسم Akt) كما هو الحال في مسار PI3K / AKT / mTOR . تنظم الأشكال المتجانسة p110 و p110 جوانب مختلفة من الاستجابات المناعية. PI3Ks هي أيضًا عنصر رئيسي في مسار إشارات الأنسولين . وبالتالي هناك اهتمام كبير بدور إشارات PI3K في داء السكري .

الآلية

يرتبط مجال تجانس البروتين الخاص بـ AKT مباشرة بـ PtdIns (3,4,5) P3 و PtdIns (3,4) P2 ، والتي يتم إنتاجها بواسطة PI3Ks المنشط. [18] نظرًا لأن PtdIns (3,4,5) P3 و PtdIns (3,4) P2 مقيدة بغشاء البلازما، فإن هذا يؤدي إلى نقل AKT إلى غشاء البلازما. وبالمثل، فإن كيناز -1 الذي يعتمد على الفسفوينوسيتيد (PDK1 أو، نادرًا ما يشار إليه باسم PDPK1) يحتوي أيضًا على مجال تجانس pleckstrin يرتبط مباشرة بـ PtdIns (3,4,5) P3 و PtdIns (3,4) P2 ، مما يتسبب في ينتقل أيضًا إلى غشاء البلازما عند تنشيط PI3K. يسمح تفاعل PDK1 المنشط و AKT بأن تصبح AKT فسفرة بواسطة PDK1 على ثريونين 308 ، مما يؤدي إلى التنشيط الجزئي لـ AKT. يحدث التنشيط الكامل لـ AKT عند فسفرة سيرين 473 بواسطة مركب TORC2 من بروتين كيناز mTOR .

ثبت أن مسار PI3K / AKT مطلوب لمجموعة متنوعة للغاية من الأنشطة الخلوية - أبرزها الانتشار الخلوي والبقاء. على سبيل المثال، ثبت أنها تشارك في حماية الخلايا النجمية من موت الخلايا المبرمج الناجم عن السيراميد. [19]

تم تحديد العديد من البروتينات الأخرى التي يتم تنظيمها بواسطة \ (3,4,5) P3 ، بما في ذلك بروتون التيروزين كيناز والمستقبل العام لـ فوسفونيستيديس-1 (GRP1) و الجين OQT المرتبط بـ O-GlcNAc ) ترانسفيراز .

PtdIns (3,4,5) P3 ينشط أيضًا عوامل تبادل النوكليوتيدات الجينية (GEFs) التي تنشط GTPase Rac1 [20] ، مما يؤدي إلى بلمرة الأكتين وإعادة ترتيب الخلايا الهيكلية [21] .

السرطان

يتم تحور فئة IA PI3K p110α في العديد من السرطانات. تتسبب العديد من هذه الطفرات في زيادة نشاط الكيناز. وهو الكيناز الوحيد الأكثر تحولا في ورم أرومي دبقي، وهو أكثر أورام الدماغ الأولية خبيثة. [22] PtdIns (3,4,5) P 3 فوسفاتاز PTEN الذي يعارض إشارات PI3K غائب عن العديد من الأورام. بالإضافة إلى ذلك، يتم تنشيط مستقبلات عامل نمو البشرة EGFR الذي يعمل في الجزء العلوي من PI3K بشكل طافري أو يتم الإفراط في التعبير عنه في السرطان. [23] وبالتالي، يساهم نشاط PI3K بشكل كبير في التحول الخلوي وتطور السرطان .

التعلم والذاكرة

PI3Ks متورطة أيضًا في التقوية طويلة الأجل (LTP). ما إذا كانت مطلوبة للتعبير أو تحريض LTP لا تزال موضع جدل. في الخلايا العصبية للفأر CA1 الحصين، يتم تعقيد بعض PI3Ks مع مستقبلات AMPA ومجزأة في كثافة ما بعد المشابك من المشابك الجلوتاميترجية. [24] يتم فسفرة PI3Ks على نشاط CaMKII المعتمد على مستقبلات NMDA ، [25] ثم يسهل إدخال الوحدات الفرعية AMPA-R GluR1 في غشاء البلازما. هذا يشير إلى أن PI3Ks مطلوبة للتعبير عن LTP. علاوة على ذلك، ألغت مثبطات PI3K تعبير LTP في الحصين CA1 الفئران، لكنها لا تؤثر على تحريضه. [26] والجدير بالذكر أن اعتماد تعبير LTP في المرحلة المتأخرة على PI3Ks يبدو أنه يتناقص بمرور الوقت. [27]

ومع ذلك، وجدت دراسة أخرى أن مثبطات PI3K قمعت الحث، ولكن ليس التعبير، من LTP في الحصين CA1 الماوس. [28] يجند مسار PI3K أيضًا العديد من البروتينات الأخرى في اتجاه التيار، بما في ذلك mTOR ، [29] GSK3β ، [30] و PSD-95 . يؤدي مسار PI3K-mTOR إلى فسفرة p70S6K ، كيناز يسهل النشاط الانتقالي، [31] [32] مما يشير أيضًا إلى أن PI3Ks مطلوبة لمرحلة تخليق البروتين لتحريض LTP بدلاً من ذلك.

تتفاعل PI3Ks مع ركيزة مستقبلات الأنسولين (IRS) لتنظيم امتصاص الجلوكوز من خلال سلسلة من أحداث الفسفرة.

PI 3 كيناز ك كيناز البروتين

يبدو أن العديد من PI3Ks لها نشاط كيناز سيريني / ثريونين في المختبر ؛ ومع ذلك، من غير الواضح ما إذا كان لهذا أي دور في الجسم الحي .

تثبيط

يتم تثبيط جميع PI3Ks عن طريق الأدوية الورتمانين و LY294002 ، على الرغم من أن بعض أعضاء عائلة الفئة PI3K يظهرون حساسية منخفضة. يظهر الورتمانين كفاءة أفضل من LY294002 في مواضع طفرة النقاط الساخنة (GLU542 و GLU545 و HIS1047) [33] [34]

مثبطات PI3K كعلاجات

بما أن الورتمانين و LY294002 مثبطات واسعة النطاق لـ PI3Ks وعدد من البروتينات غير ذات الصلة بتركيزات أعلى، فهي سامة جدًا بحيث لا يمكن استخدامها كعلاجات.   وهكذا طور عدد من الشركات الصيدلانية مثبطات PI3K الخاصة بالإيسوفورم. اعتبارًا من يناير 2019 ، تمت الموافقة على ثلاثة مثبطات PI3K من قبل FDA للاستخدام السريري الروتيني في البشر: مثبط PIK3CD أيديليسب (يوليو 2014 ، NDA 206545 ) ، و كوبانليسيب المزدوج PIK3CA و PIK3CD (سبتمبر 2017 ، NDA 209936 ) ، والمزدوج PIK3CD وPIK3CG المانع ديوفيليسب (سبتمبر 2018، NDA 211155 ).

مقالات ذات صلة

  • مسار PI3K / AKT / mTOR

المراجع

  1. ببب: 2chz​; Knight ZA, Gonzalez B, Feldman ME, Zunder ER, Goldenberg DD, Williams O, et al. (May 2006). "A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110alpha in insulin signaling". Cell. 125 (4): 733–47. doi:10.1016/j.cell.2006.03.035. PMC . PMID 16647110.
  2. myo-inositol - تصفح: نسخة محفوظة 2020-04-04 على موقع واي باك مشين.
  3. Giese N (2009). "Cell pathway on overdrive prevents cancer response to dietary restriction". PhysOrg.com. مؤرشف من الأصل في 04 أبريل 202022 أبريل 2009.
  4. "Tumours with PI3K activation are resistant to dietary restriction". Nature. 458 (7239): 725–31. April 2009. Bibcode:2009Natur.458..725K. doi:10.1038/nature07782. PMID 19279572.
  5. "Association of phosphatidylinositol kinase activity with polyoma middle-T competent for transformation". Nature. 315 (6016): 239–42. 1985. Bibcode:1985Natur.315..239W. doi:10.1038/315239a0. PMID 2987699.
  6. "Type I phosphatidylinositol kinase makes a novel inositol phospholipid, phosphatidylinositol-3-phosphate". Nature. 332 (6165): 644–6. April 1988. Bibcode:1988Natur.332..644W. doi:10.1038/332644a0. PMID 2833705.
  7. "PDGF-dependent tyrosine phosphorylation stimulates production of novel polyphosphoinositides in intact cells". Cell. 57 (1): 167–75. April 1989. doi:10.1016/0092-8674(89)90182-7. PMID 2467744.
  8. "An inositol tetrakisphosphate-containing phospholipid in activated neutrophils". Nature. 334 (6180): 353–6. July 1988. Bibcode:1988Natur.334..353T. doi:10.1038/334353a0. PMID 3393226.
  9. "Signalling through phosphoinositide 3-kinases: the lipids take centre stage". Current Opinion in Cell Biology. 11 (2): 219–25. April 1999. doi:10.1016/S0955-0674(99)80029-5. PMID 10209156.
  10. "The PI3K Pathway in Human Disease". Cell. 170 (4): 605–635. August 2017. doi:10.1016/j.cell.2017.07.029. PMID 28802037.
  11. "Classes of phosphoinositide 3-kinases at a glance". Journal of Cell Science. 127 (Pt 5): 923–8. March 2014. doi:10.1242/jcs.093773. PMID 24587488.
  12. "PI3K signalling: the path to discovery and understanding". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 13 (3): 195–203. February 2012. doi:10.1038/nrm3290. PMID 22358332.
  13. "Signaling by the phosphoinositide 3-kinase family in immune cells". Annual Review of Immunology. 31 (2): 675–704. January 2013. doi:10.1146/annurev-immunol-032712-095946. PMID 23330955.
  14. "Purification and characterization of phosphoinositide 3-kinase from rat liver". The Journal of Biological Chemistry. 265 (32): 19704–11. November 1990. PMID 2174051.
  15. "SH2 domains recognize specific phosphopeptide sequences". Cell. 72 (5): 767–78. March 1993. doi:10.1016/0092-8674(93)90404-E. PMID 7680959.
  16. "Genetic analysis of a phosphatidylinositol 3-kinase SH2 domain reveals determinants of specificity". Molecular and Cellular Biology. 14 (9): 5929–38. September 1994. doi:10.1128/MCB.14.9.5929. PMID 8065326.
  17. "Phosphoinositides in endocytosis". Biochimica et Biophysica Acta. 1851 (6): 794–804. June 2015. doi:10.1016/j.bbalip.2014.09.014. PMID 25264171.
  18. "Direct regulation of the Akt proto-oncogene product by phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate". Science. 275 (5300): 665–8. January 1997. doi:10.1126/science.275.5300.665. PMID 9005852.
  19. "Cannabinoids protect astrocytes from ceramide-induced apoptosis through the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B pathway". The Journal of Biological Chemistry. 277 (39): 36527–33. September 2002. doi:10.1074/jbc.M205797200. PMID 12133838.
  20. "Phosphoinositide 3-kinase-dependent activation of Rac". FEBS Letters. 546 (1): 93–7. July 2003. doi:10.1016/s0014-5793(03)00454-x. PMID 12829242.
  21. "Rho GTPases: biochemistry and biology". Annual Review of Cell and Developmental Biology. 21: 247–69. 2005. doi:10.1146/annurev.cellbio.21.020604.150721. PMID 16212495.
  22. "Mutational profiling of kinases in glioblastoma". BMC Cancer. 14: 718. September 2014. doi:10.1186/1471-2407-14-718. PMID 25256166.
  23. "Recent advances in the molecular understanding of glioblastoma". Journal of Neuro-Oncology. 108 (1): 11–27. May 2012. doi:10.1007/s11060-011-0793-0. PMID 22270850.
  24. "Activation of PI3-kinase is required for AMPA receptor insertion during LTP of mEPSCs in cultured hippocampal neurons". Neuron. 38 (4): 611–24. May 2003. doi:10.1016/S0896-6273(03)00228-9. PMID 12765612.
  25. "Calmodulin activates phosphatidylinositol 3-kinase". The Journal of Biological Chemistry. 272 (45): 28183–6. November 1997. doi:10.1074/jbc.272.45.28183. PMID 9353264.
  26. "Phosphatidylinositol 3-kinase is required for the expression but not for the induction or the maintenance of long-term potentiation in the hippocampal CA1 region". The Journal of Neuroscience. 22 (9): 3359–65. May 2002. doi:10.1523/JNEUROSCI.22-09-03359.2002. PMID 11978812.
  27. "Involvement of multiple phosphatidylinositol 3-kinase-dependent pathways in the persistence of late-phase long term potentiation expression". Neuroscience. 137 (3): 833–41. February 2006. doi:10.1016/j.neuroscience.2005.10.012. PMID 16326012.
  28. "Phosphatidylinositol 3-kinase regulates the induction of long-term potentiation through extracellular signal-related kinase-independent mechanisms". The Journal of Neuroscience. 23 (9): 3679–88. May 2003. doi:10.1523/JNEUROSCI.23-09-03679.2003. PMID 12736339.
  29. "Phosphatidylinositol 3-kinase activation is required for stress protocol-induced modification of hippocampal synaptic plasticity". The Journal of Biological Chemistry. 283 (5): 2631–43. February 2008. doi:10.1074/jbc.M706954200. PMID 18057005.
  30. "LTP inhibits LTD in the hippocampus via regulation of GSK3beta". Neuron. 53 (5): 703–17. March 2007. doi:10.1016/j.neuron.2007.01.029. PMID 17329210. مؤرشف من الأصل في 13 أبريل 2020.
  31. "Signalling through the lipid products of phosphoinositide-3-OH kinase". Nature. 387 (6634): 673–6. June 1997. Bibcode:1997Natur.387..673T. doi:10.1038/42648. PMID 9192891.
  32. "Time-restricted role for dendritic activation of the mTOR-p70S6K pathway in the induction of late-phase long-term potentiation in the CA1". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (24): 14368–73. November 2003. Bibcode:2003PNAS..10014368C. doi:10.1073/pnas.2336098100. PMID 14623952.
  33. Investigating the Inhibitory Effect of Wortmannin in the Hotspot Mutation at Codon 1047 of PIK3CA Kinase Domain: A Molecular Docking and Molecular Dynamics Approach. Advances in Protein Chemistry and Structural Biology. 102. 2016-01-01. صفحات 267–97. doi:10.1016/bs.apcsb.2015.09.008.  . PMID 26827608.
  34. "Deciphering the impact of somatic mutations in exon 20 and exon 9 of PIK3CA gene in breast tumors among Indian women through molecular dynamics approach". Journal of Biomolecular Structure & Dynamics. 34 (1): 29–41. 2016-01-02. doi:10.1080/07391102.2015.1007483. PMID 25679319.

قراءة متعمقة

روابط خارجية