الرئيسيةعريقبحث

زولبيديم

مركب كيميائي

☰ جدول المحتويات

زولبيديم ( يُسوق في الأصل كأمبين ومتاح في العديد من الدول تحت أسماء تجارية مختلفة) هو مهديء يستخدم في المقام الأول لعلاج  الأرق. يعمل بسرعة، عادة في غضون 15 دقيقة، ولديه نصف عمر قصير من ساعتين إلى ثلاث ساعات. لم يثبت الزولبيديم فعالية بصورة كبيرة في الحفاظ على النوم، إلا إذا تم إعطائه في صورة الإطلاق المستمر SR. إلا أنه أثبت فعالية في المساعدة على النوم.[3] يمتلك الزولبيديم آثار تنويمية مثل تلك التي تمتلكها عائلة [ البنزوديازيبين].

زولبيديم
Zolpidem.svg
زولبيديم
الاسم النظامي
N,N-dimethyl-2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetamide
يعالج
اعتبارات علاجية
اسم تجاري originally Ambien, many names worldwide
ASHPDrugs.com أفرودة
مدلاين بلس a693025
فئة السلامة أثناء الحمل B3 (أستراليا) C (الولايات المتحدة)
إدمان المخدرات High
طرق إعطاء الدواء Oral (tablet), إعطاء تحت اللسان, oromucosal (spray), إعطاء الدواء مستقيميا
بيانات دوائية
توافر حيوي 70% (oral)
ربط بروتيني 92%
استقلاب (أيض) الدواء كبد through سيتوكروم 3A4
عمر النصف الحيوي 2–3 hours
إخراج (فسلجة) كلية (56%)
براز (34%)
معرّفات
CAS 82626-48-0 ☑Y
ك ع ت N05N05CF02 CF02
بوب كيم CID 5732
IUPHAR 4362
ECHA InfoCard ID 100.115.604 
درغ بنك DB00425
كيم سبايدر 5530 ☑Y
المكون الفريد 7K383OQI23 ☑Y
كيوتو D08690 ☑Y
ChEBI CHEBI:10125 ☒N
ChEMBL CHEMBL911 Yes Check Circle.svg
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C19H21N3O 
الكتلة الجزيئية 307.395 g/mol
مواصفات الإدخال النصي المبسط للجزيئات
CC1=CC=C(C=C1)C2=C(N3C=C(C=CC3=N2)C)CC(=O)N(C)C[2] 
المعرف الكيميائي الدولي

InChI=1S/C19H21N3O/c1-13-5-8-15(9-6-13)19-16(11-18(23)21(3)4)22-12-14(2)7-10-17(22)20-19/h5-10,12H,11H2,1-4H3

 ☑Y
Key:ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N

 ☑Y

طالبت إدارة الغذاء والدواء  في عام 2013  المصنعين بتقليل الجرعة الموصى بها للنساء إلى النصف، بعد أن أظهرت الدراسات أن تلك  الأدوية يمكن أن تترك الناس يشعرون بالنعاس في الصباح مع تعريضهم إلى خطر  حوادث المرور. كما أوصت إدارة الغذاء والدواء  FDA الشركات المصنعة بتقليل الجرعات الخاصة بالرجال أيضًا، إذ أن الرجال يستجيبون لهذه الأدوية بمعدل أسرع ؛ ورغم ذلك، يظل السبب في اختلاف معدل استجابة الرجال والنساء للدواء مجهولًا.[4] وافقت إدارة الغذاء والدواء في مايو 2013 على إعادة تحديد الجرعات الموصى بها من  الزولبيديم بسبب المخاطر المتعلقة بإعاقات الصباح [5] في اليوم التالي. وتنطوي الآلية الأساسية لعمل الزوليبيديم على حمض الغاما-أمينوبيوتيريك . 

يصنف الزولبيديم كمركب قصير المدى من عائلة الغير بنزوديازيبينات من فصيلة الإيميدازوبيريدين [6] والتي تزيد من نشاط  حمض الغاما-أمينوبيوتيريك GABA ، وهو مثبط  عصبي, عن طريق الارتباط بمستقبلات حمض الغاما-أمينوبيوتيريك GABA في نفس موقع ارتباط  البنزوديازيبينات.[7] يختلف الزولبيديم جزيءًيا عن جزيء البنزوديازيبين ويصنف من عائلة الإيميدازوبيريدين. يستخدم  الفلومازينيل، والذي يعتبر مضاد  لمستقبلات البنزوديازيبين ويستخدم في حالات تعاطي البنزوديازيبين، لعكس تأثير الزولبيديم المهديء والمنوم والمسبب  لضعف الذاكرة.[8][9]

تم منح  براءة اختراع الزولبيديم في الولايات المتحدة الأمريكية بواسطة شركة الأدوية الفرنسية  سانوفي.[10] وافقت  إدارة الغذاء والدواء (بالولايات المتحدة) في 23 أبريل 2007الولايات على 13 إصدارًا من طرطرات الزولبيديم. يتوفر إنتاج الزولبيديم الآن من عدة شركات الأدوية في المملكة المتحدة كمنتج لشركة  ساندوز في جنوب أفريقيا وتيفا للصناعات  الصيدلانية في إسرائيل، وكذلك من بعض  الشركات المصنعة الأخرى مثل راشيوفارم  Ratiopharm و تاكيدا  Takeda (وكلاهما من ألمانيا).

الاستخدامات الطبية

مضغوطات زولبيديم 10 مغ

النوم

يصف الأطباء الزولبيديم كعلاج  للأرق قصير المدى (عادةً حوالي من أسبوعين إلى ستة أسابيع).[11] يتعامل الزولبيديم مع مشاكل بدء النوم، ولكنه ليس فعالًا في الحفاظ على النوم.[3] أظهرت إحدى دراسات المعهد الوطني للبحوث الصحية NIH  أن فعالية الزولبيديم تُعزى إلى الآثار النفسية للدواء نفسه " لذا يجب زيادة الاهتمام بالجانب النفسي في علاج الأرق."

استخدامات أخرى

يمتلك الزولبيديم بعض خصائص  مرخيات العضلات و مضادات الصرع، لكن لم يتم الموافقة عليه كمُرخي للعضلات أو دوء فعال لعلاج نوبات الصرع. وذلك لأن الجرعة اللازمة لاسترخاء العضلات تعادل 10 أضعاف الجرعة المسكنة، في حين تشير الدراسات الأولية إلى أن الجرعة اللازمة لمنع النوبات تعادل 20 ضعف الجرعة المُسكنة.[12]

الآثار السلبية

Various zolpidem pills

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعا للاستخدام قصير المدى  الصداع (ذكرت من قبل 7% من الأشخاص في التجارب السريرية) و النعاس (2%) والدوخة (1%) و الإسهال (1%) ؛ بينما اشتملت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا للاستخدام طويل المدى جفاف الحلق (3%) و الحساسية (4%) و آلام الظهر (3%), أعراض شبيهة بأعراض الإنفلونزا (1%) وآلام الصدر (1%) و خفقان القلب (2%) و النعاس (8%) والدوخة (5%) و الخمول (3%) و الاكتئاب (1%) وأحلام غير طبيعية (1%) و فقدان الذاكرة (1%) و اضطراب النوم (1%) و الإسهال (3%) و آلام البطن (2%) و الإمساك (2%) و التهاب الجيوب الأنفية (4%) و التهابات الحلق (3%) و الطفح الجلدي (2%).

كما أفاد بعض المستخدمين حدوث بعض بعض السرنمة (السير نومًا) الغير مبررة[13] عند استخدام الزولبيديم بلإضافة إلى النوم أثناء القيادة،  ومتلازمة الشره الليلي أثناء النوم، وأداء بعض المهام الأخرى أثناء النوم. وجد أحد البحوث من قبل خدمة وصف الأدوية الوطنية الأسترالية أن هذه الأحداث تحدث في الغالب بعد الجرعة الأولى، أو في غضون بضعة أيام من بدء العلاج. وأفادت أيضًا بعض التقارير النادرة حدوث بعض حالات الخطل النومي الجنسي المتعلقة باستخدام الزولبيديم أيضًا. يستطيع السائرون نيامًا خلال نومهم أداء المهام التي يتمكنون من القيام بها عادةً إذا كانوا مستيقظين.

قد تستمر آثار "الثمالة" المتبقية، مثل النعاس وضعف الحركة والإدراك، إلى وقت الجرعة التالية ليلًا. وقد تؤثر هذه الآثار على قدرة المستخدمين على القيادة بأمان وزيادة مخاطر السقوط  و كسور مفصل الفخذ.[13][14]

علقت إدارة السلع العلاجية تحذيرًا إلى منتجات الزولبيديم يشير إلى أن "الزولبيديم قد يتعلق بمخاطر معقدة تتعلق بالنوم والتي ربما قد تشمل المشي نائمًا والنوم أثناء القيادة وغيرها من السلوكيات الغريبة. كما لا ينبغي تناول الزولبيديم مع المشروبات الكحولية ويتطلب استخدامه الحذرمع الأدوية الأخرى المثبطة ل لجهاز العصبي المركزي.  لذا وجب الحد من الاستخدام إلى أربعة أسابيع كحد أقصى تحت إشراف طبي دقيق."[15]

اعتياد الدواء والاعتماد والانسحاب

Ambien tablets

وجدت إحدى المراجعات الطبية أن الاستخدام طويل المدى للزولبيديم  يرتبط بالاعتياد لى الدواء و الإدمان و الأرق المتكرر وبعض الآثار السلبية على الجهاز العصبي المركزي. لذا يوصى باستخدام الزولبيديم لفترات قصيرة من الوقت باستخدام أقل جرعة فعالة.يعتبر زولبيديم 10ملغ فعالَا في علاج الأرق عن استخدامه بجرعات لا تقل عن ثلاث حبوب ولات تزيد عن خمس حبوب لمدة 12 أسبوع.[16] لم تظهر جرعة ال15 ملغ من الزولبيديم أي ميزة على جرعة ال 10 ملغ من الزولبيديم.[17]

وجدت بعض الخيارات العلاجية الغير دوائية (مثل العلاج السلوكي الإدراكي للأرق) ، أن الزولبيديم مع كل هذا يوفر تحسن مستمر لعملية النوم. [18] أظهرت الدراسات الحيوانية لتحمل الدواء على بعض القوارض أن الزولبيديم يمتلك خطر أقل في الإصابة بالاعتياد على الدواء في الزولبيديم أقل من [1] [24][24][24], وبينما تساوى ذلك الخطر في القرود مع البنزديازيبينات  المقدمات يمكن أن يحدث تحمل الدواء في بعض الأشخاص في بضعة أسابيع فقط. كما قد يسبب الانسحاب المفاجئ الهذيان أو الصرع|نوبات الصرع  أو غيرها من الآثار الشديدة، وخاصة إذا ما استخدمت لفترات طويلة وبجرعات عالية.[19][20][21]

عادةً ما ينطوي العلاج على تقليل جرعات الزوليبيدبم بالتدريج على مدار شهور عند حدوث حالات الاعتماد أو إدمان الدواء؛ وذلك لتقليل أعراض الانسحاب والتي تشبه أعراض انسحاب البنزوديازيبين . في حالات تعذر هذه الطريقة، يتم اللجو إلى طريقة بديلة كاستخدام جرعات مكافئة من البنزوديازيبيت لفترات طويلة  مثل الديازيبام أو الكلورديازيبوكسيد، يليها خفض تدريجي في جرعة البنزوديازيبين طويلة المفعول. يمكن استخدام برنامج إزالة السموم السريع باستخدام الفلومازينيل للمرضى الداخليين  في بعض الحالات صعبة العلاج  من إدمان أو [2] الاعتماد على الزولبيديم.[22]

يمتلك الكحول اعتياد دوائي مُتبادل مع مؤثرات مستقبلات  GABAA  الإيجابية  مثل البنزوديازيبينات و غير البنزوديازيبينات. ولهذا السبب,  قد يكون مُعاقري الكحول أو المُتعافين منهم في خطر متزايد من الاعتماد الجسدي على الزولبيديم. يبقى أيضًا مُعاقري الكحول ومُدمني المخدرات في خطر متزايد للإدمان الزولبيديم أو تطوير الاعتماد الجسدي عليه. لذا ينبغي تجنب استخدام الزولبيديم  في هؤلا ممن لديهم تاريخ من  إدمان الكحول أو إدمان المخدرات على المسكنات أو الأدوية المنومة. نادرًا ما يرتبط الزولبيديم بإدمان المخدرات، وبالتالي تزداد تلك المخاطر مع المرضى الذين لديهم تاريخ من تعاطي المخدرات أو الكحول.

الجرعة الزائدة

قد تسبب الجرعات الزائدة من الزولبيديم التخدير المفرط أو انقباض حدقة العين أو قصور وظائف الجهاز التنفسي التي قد تتدهور إلى الغيبوبة وربما الموت. يمكن أن يؤدي الزولبيديم جنبًا إلى جنب مع الكحول والأفيون، أو غيرها من مهدئات الجهاز العصبي المركزي إلى جرعات زائدة قاتلة. يمكن علاج جرعات الزولبيديم الزادة  بمضاد مستقبلات البنزوديازيبين الفلومازينيل والذي يزيح الزولبيديم من مواقع ارتباطه على مستقبلات البنزوديازيبين لعكس آثار الزولبيديم بسرعة.[23]

الكشف في سوائل الجسم

يمكن تحديد الزولبيديم في الدم أو البلازما لتأكيد تشخيص التسمم في المرضى في المستشفيات وتقديم الأدلة في حالات الاعتقال بسبب القيادة تحت تأثير الدواء ضعف القيادة أو المساعدة في تحقيقات الوفيات ذات الأهمية  الطبية الشرعية. تتراوح تركيزات الدم أو البلازما العلاجية من الزولبيديم عادة في من 30-300 ميكروغرام/لتر في الأشخاص الذين يتلقون الدواء لأغراض علاجية إلى 100-700 ميكروغرام/لتر في حالات الاعتقال بسبب القيادة تحت تأثير مخدر إلى 1000-7000 ميكروغرام/لتر في ضحايا الجرعات الزائدة القاتلة. تشمل تقنيات التحاليل في مجمل الأمر استخدام تقنيات الاستشراب اللوني الغازي أو السائل.[24][25][26]

احتياطات خاصة

القيادة

قد يضعف استخدام الزولبيديم من مهارات القيادة مما ينتج عنه زيادة خطر حوادث المرور. لا تستأثر تلك التأثيرات  السلبية بالزولبيديم فقد تحدث أيضًا مع غيره من المنومات. لذا ينبغي توخي الحذر من قبل سائقي السيارات. أظهرت الدراسات أن 15% من النساء و 3% من الرجال يمكن أن يزداد تركيز العقار لديهم مما يؤثر على قدرتهم على القيادة بعد  ثمانية ساعات من النوم بعد تناول جرعة 10 ملغ، وقد يرتفع الخطر إلى 33 ٪ و 25 ٪ على التوالي مع جرعة ال 12.5 ملغ.ونتيجة لذلك، توصي إدارة الأغذية والعقاقير بخفض جرعة المرأة وأهمية وضع خفض جرعات الرجال أيضًا في اعتبار الأطباء.[27][28]

كبار السن

يكون كبار السن أكثر حساسية لآثار المنومات بما في ذلك الزولبيديم. يسبب الزولبيديم زيادة مخاطر السقوط وربما بعض الآثار السلبية المعرفية.[29]

وجدت إحدى المراجعات الطبية المتعلقة بعلاج الأرق وكبار السن أدلة كثيرة على فعالية وقوة العلاجات غير الدوائية لاضطراب الأرق في البالغين من جميع الأعمار، ولا يتم إعطاء هذه العلاجات حقها. أظهرت الغير بنزوديازيبينات (بما في ذلك الزولبيديم) المهدئة والمنومة، مقارنةً مع البنزوديازيبينات، فعالية طبية قليلة، إن وُجدت،  في كبار السن. أظهرت بعض العلاجات الجديدة ذات الخواص الآمنة، مثل محفزات مستقبلات الميلاتونين تقدمًا واعدًا في علاج مشاكل الأرق المزمن في كبار السن.[30]

يفتقر استخدام المهدئات المنومة على المدى الطويل  إلى الأدلة الداعمة، لذا يتم التقليل من استخدامه لما يتعلق من مخاوف بشأن الآثار السلبية المحتملة مثل القصور الإدراكي (فقدان الذاكرة التقدمي) التخدير وقت النهار، عدم التناسق الحركي، وزيادة خطر حوادث السيارات ومخاطر السقوط. بالإضافة إلى فعالية وسلامة الاستخدام طويل المدى لهذه الأدوية إلا أنه مازال يجب تحديدها. كما يلزم إجراء المزيد من البحوث لتقييم آثار الاستخدام على المدى الطويل للعلاج واختيار إستراتيجية العلاج الأنسب للمسنين  والأشخاص ذوي الأرق المزمن.

مرض الارجاع المعدي المريئي

يعاني مرضى مرض الارتجاع المعدي المريئي (GERD) من الارتجاع  بشكل أطول  ملحوظ عند تناول الزولبيديم عن الدواء الوهمي.وُجد نفس التأثير بالنسبة لحدوث الارتجاع في الأشخاص الذين لا يعانون من من مرض الارتجاع المعدي المريئي. يُفترض أن يكون هذا بسبب قمع الاستفاقة عند حدوث الارتجاع، والذي عادةً ما يؤدي إلى انعكاس البلع لتنظيف المريء من الحمض المعوي. ايعاني مرضى ارتجاع المريء من التعرض لنسب أعلى من الحمض المعوي، مما يزيد من احتمال تطوير سرطان المريء.[31]

الحمل

تم تحديد الزولبيديم من فئة السلامة أثناء الحمل C من قبل إدارة الاغذية والعقاقير. فقد كشفت الدراسات على الحيوانات عن أدلة عن نقص التعظم  وزيادة خطر فقدان الجنين في الجرعات الأكبر من سبع مرات من الحد الأقصى الموصى به للإنسان أو الجرعة الأعلى ومع ذلك، إلا أنه لم يتم ملاحظ حدوث أي تشوهات خلقية عند أي من الجرعات. ومع ذلك لا توجد بيانت أكيدة حول استخدام الزولبيديم في فترة الحمل.وُجد الزولبيديم في دم الحبل السري عند الولادة في تقرير واحد فقط. يوصى باستخدام الزولبيديم أثناء الحمل عندما تفوق الفوائد المخاطر فقط.[32] 

آلية العمل

يعتبر الزاليبلون والزولبيديم منبهات لمستقبلGABA A α 1 الفرعي.يمتلك الزولبيديم خصائص مضادة للقلق و مُرخية للعضلات و مضادة لنوبات الصرع ضعيفة، لكن يمتلك خصائص منومة [33] قوية نظرًا لارتباطه الانتقائي للمستقبلات. يرتبط الزولبيديم بتقارب عالٍ مع تلك المستقبلات ويلعب دور المناهض كاملًا عند مستقبلات GABAA المحتوية على الموقع α1 وبتقارب أٌل حوالي 10 أضعاف عند مستقبلات GABA المحتوية على المواقع α2 و α3مع عدم وجود أي تقارب ملحوظ عند المستقبلات المحتوية على الموقع  α5. [34][35] تعتبر مستقبلات GABAA  نوع ω1 هي مستقبلات GABA المحتوية على الموقع α1  ومستقبلات ω2 هي المستقبلات المحتوية على المواقع  α2-, α3-, α4-, α5 -α6 . توجد مستقبلات ω1 GABA في المقام الأول في الدماغ، بينما توجد مستقبلات ω2 المقام الأول في العمود الفقري. وهكذا،  يمتلك الزولبيديم انتقاء ارتباطي  أعلى لمستقبلات GABAA  في الدماغ ولكن مع تقارب منخفض لمستقبلات GABAA  الموجودة في العمود الفقري.[36]

لا يمتلك الزولبيديم أي تقارب ارتباطي لمستقبلات GABA المحتوية على المواقع α4 و α6 مثل الغالبية العظمى من الجزيات المشابهة للبنزوديازيبين.[37] ينظم الزولبيديم مستقبلات GABAA إيجابيًا ويفترض هذا من خلال زيادة تقارب مستقبلات GABAA لحمض ال GABA دون التأثير على نزع الحساسية أو ذروة الاستجابة.[38] قد يسبب الزولبيديم  زيادة موجة النوم البطيء مثل  الزابيلون (سوناتا) ،ولكن لا يسبب أي تأثير على المرحلة 2 من النوم.[39]

أظهر تحليل تلوي من  التجارب السريرية المُعشاة المُتحكم فيها أنه التي قارنت البنزوديازيبينات ضد الغيربنزوديازيبينات مثل الزولبيديم بعض الاختلافات الطفيفة المستمرة  في بداية كمون النوم ومدة النوم الإجمالية وعدد مرات الاستيقاظ ونوعية النوم والأحداث السلبية والاعتياد على الدواء وارتداد الأرق واليقظة أثناء النهار.[40]

الكيمياء

تشيع ثلاثة توليفات من الزولبيديم يُستخدم الميثيل أسيتوفينون4 4-methylacetophenone كسلف للعائلة. يتحد هذا المركب مع البروم ويتفاعل  مع 2 أمينو-5- ميثيل بيريدين 2-amino-5-methylpyridine لإعطاء الإيميدازوبيريدين imidazopyridine. من هنا يتم استخدام مجموعة متنوعة من الكواشف في التفاعلات الكيميائية  لإكمال المركب كلوريد الثيونيل أو سيانيد الصوديوم. توجد خطورة في استخدام هذه الكواشف هي صعبة وتتطلب إجراءات سلامة قوية.[41][42][43] وعلى الرغم من كون إجراءات السلامة شائعة في الصناعة إلا أن التصنيع السري مازال صعبًا.[44]

يتم تحديد عدد كبير من منتجات تفاعل سيانيد الصوديوم بما في ذلك ال dimers ونتاج تفاعل مانيش reaction.|Mannich reaction.

التداخلات الدوائية

تشمل التفاعلات الدواية الخاصة بالزولبيديم الكلوربرومازين  و فلوكونازول و إيميبرامين و الايتراكونازول و الكيتوكونازول و الريفامبيسين و ريتونافير. يمكن أيضًا توقع حدوث تفاعلات دوائية مع الكاربامازبين و الفينيتوين بناءًا على المسارات الأيضية، ولكن لم يتم دراستها. ولا يبدو أن يكون هناك أي تفاعل بين الزولبيديم و السيميتيدين أو رانيتيدين.[45][46] ومع ذلك، لوحظ في نفس الدراسة أن سيميتيدين لم يزد من أثر الزولبيديم التنويمي النموذجي وهو 3 ساعات، مما يدل على وجود نوع من تفاعلات التمثيل الغذائي.

الاستخدام

يعتبر الزولبيديم واحد من أكثر أدوية المساعدة على النوم المحتوية على  GABA الموصوفة في هولندا ، مع ما يقرب من 582,660 وصفة طبية مصروفة في عام 2008.[47]

تستخدم القوات الجوية بالولايات المتحدة الزولبيديم باعتباره واحدًا من المنومات الموافق على استخدامه لإزالة قلق ما قبل المهام (مع وجود 6 ساعات راحة قبل العملية) لمساعدة الطيارين وأفراد الخدمة الوطنية على النوم قبل الاستعداد للمهام. (تشمل المنومات الأخرى المستخدمة على التيمازيبام و الزاليبلون.) يتطلب إجراء "اختبارات الأرض" قبل الإذن الصادر باستخدام الدواء قبل العمليات.[48]

المجتمع والثقافة

إساءة الاستخدام

توجد احتمالية حدوث إساءة الاستخدام الطبي عند استخدام الزولبيديام لفترات طويلة دون أو ضد الاستشارة الطبية أو عند استخدامه لأغراض ترفيهية كالشعور بالانتشاء.[49] يمكن حدوث الإدمان أو الاعتماد الجسدي [3] للزولبيديم عند استخدام جرعات عالية لفترت طويلة دون التوصية الطبية لذلك، إذ يحدث الاعتياد على الدواء عند جرعات أعلى من الجرعات العلاجية الاعتيادية  (5 أو10 ملغ)، وذلك عند عند استهلاكه عن طريق الاستنشاق أو الحقن، أو عندما يؤخذ لأغراض أخرى غير المساعدة على النوم. إتنتشر حالات الإدمان بين المدمنين السابقين، بينما يمكن حدوث الاعتياد الدوائي والإدمان في بعض الأحيان بين هؤلاء  الذين لا يمتلكون تاريخًا من الإدمان على المخدرات. المستخدمين المزمنين لجرعات عالية هم الأكثر عرضة لتطوير الاعتماد الجسدي على الدواء مما قد يسبب أعراض الانسحاب، بما في ذلك النوبات، في حالات حدوث الانسحاب المفاجيء.[50]

ذكرت حالة واحدة لامرأة عانت من نوبات الصرع عند إزالة سمية جرعة عالية من الزولبيديم، مع الإشارة إلى حدوث أعراض انسحاب سريرية  وآثار اعتماد جسدي مشابهة للانسحاب من إدمان البنزوديازيبين.[51]

تم العثور على تركيزات عالية للأدوية الأخرى، بما في ذلك البنزوديازيبين و الزوبيكلون في السائقين المشتبه في تعاطيهم المخدرات. كان لدى العديد من السائقين مستويات من الدوا في دمائهم  تتجاوز بكثير حدود الجرعة العلاجية مما يشير إلى احتمالية وجود درجة عالية من الإفراط في استخدام البنزوديازيبينات والزولبيديم والزوبيكلون. [52] ادعى عضو الكونغرس الأميركي باتريك كينيدي  Patrick J. Kennedy  أنه يستخدم الزولبيديم (أمبين) و الفينيرجان عندما ضُبط يقود عشوائيًا في الثالثة صباحًا.[53] ويقول كينيدي "أنا ببساطة لا أتذكر الخروج من السرير، أو القبض من قبل الشرطة، أو أو أخذ ثلاثة مخالفات قيادة"

يزداد انتشار استخدامات الزولبيديم الغير طبية في الولايات المتحدة وكندا والمملكة المتحدة. يذكر المستخدمين المُنتشين للزوليبيدبم أن مقاومة آثار العقاقير المنومة يمكن أن تتسبب في بعض الرؤى الحية والانتشاء[54] وقد أفاد بعض المستخدمين انخفض القلق والشعور ب نشوة خفيفة وبعض التغييرات الإدراكية والتشوهات البصرية والهلوسة.[55]

استخدم السباحون الأستراليون الأوليمبيون الزولبيديم (Stilnox) في أولمبياد لندن عام 2012 ، مما أدي إلى جدل كبير.[56]

التنظيم

يتم تصنيف الزوليبيديم (جنبًا إلى جنب مع غيره من البنزوديازيبين والغير بنزوديازيبينات)  استنادًا إلى احتمالية حدوث الإدمان أو الاعتماد الجسدي كمخدر تحت تصنيف الجدول الرابع  بموجب قانون المواد الخاضعة للرقابة في الولايات المتحدة.

الدواء والاغتصاب

أصبح الزولبيديم واحدة من العديد من المخدرات المسهلة للاغتصاب[57][58] وعلى عكس الروهيبنول ("روفيس") ، والذي حظر استخدامه في عام 1996 ، إلا أن الزولبيديم متاح قانونيًا عن طريق الوصفات الطبية, ، على عكس جاما هيدروكسي بيوتيريت ،المستخدم لعلاج نوع نادر من حالات النوم القهري، وُصف الزولبيديم 43.8 مليون مرة في الولايات المتحدة في عام 2012.يذوب الزولبيديم بسهولة في السوائل مثل النبيذ ، و يمكن عادة أن يتم الكشف عنه  في سوائل الجسم خلال 36 ساعة فقط، على الرغم من امكانية الكشف عنه من خلال اختبار الشعر لوقت أطول.يرجع هذا إلى قصر انقضاء نصف عمر الزوليبيديم المترواح بين 2.5–3 ساعات.تم تسليط الضوء على هذا الاستخدام في الإجرات القضائية المتخذة ضد دارين شاربر المُتهم بوصف هذا الدواء لتسهيل سلسلة من تلك الجرائم. 

السرنمة (المشي نومًا)

لاقى الزولبيديم تغطية إعلامية واسعة النطاق في أستراليا بعد وفاة الطالب الذي سقط من ارتفاع  20 مترًا من جسر ميناء سيدني تحت تأثير الزولبيديم.[59]

البحث

قد يوفر الزولبيديم تحسنًا قصير المدى ولكنه فعال بشكل جيد لأعراض الحبسة (فقدان القدرة على الكلام) في بعض الناجين من السكتة الدماغية. تظل آلية التحسن في هذه الحالات غير واضحة ووهو ما يجعلها مجال بحث للعديد من الباحثين، لتفسير كيف أن الدواء الذي يعمل كمنوم ومهديء في الأشخاص ذوي الوظائف الدماغية الطبيعية، يمكن أ، يحسن من القدرة على الكلام في الأفراد الذين يعانون من إصابات الدماغ الحادة. لا يزال استخدام الزولبيديم لهذا الغرض في مرحلته التجريبية اعتبارًا من عام 2011، ولم يتم اعتماده رسميًا من قبل أي من شركات الأدوية المصنعة للزولبيديم أو الهيئات الطبية التنظيمية في جميع أنحاء العالم.[60][61][62][63][64]

وقد تمت دراسة الزولبيديم لتحديد ما إذا كان يسبب تحسن الاستجابة أو تحسن التروية الدماغية في المرضى الذين يعانون من الحالة الخضرية الدائمة.[65][66][67][68]

وتشير البيانات إلى أن العلاج يظهر معدلات استجابة جيدة بين المرضى الذين يعانون من تلف في الدماغ الناجم عن السكتة الدماغية وأن العلاقة بين شدة الضرر واحتمالية الاستجابة للدواء سلبية،  مع ما يقرب من استجابة 25% أقل بين مرضى إصابات الدماغ، بينما أظهر مرضى إصابات الدماغ الخطيرة، مثل الحالات الخضرية استجابة حوالي من 5% إلى 10%. ومع ذلك لم يظهر اتجاه الاستجابة هذا أي ارتباط مع فعالية الدواء عبر المستويات المختلفة من شدة الإصابة.[69][70][71]

مراجع

  1. معرف المصطلحات المرجعية بملف المخدرات الوطني: https://bioportal.bioontology.org/ontologies/NDFRT?p=classes&conceptid=N0000021601 — تاريخ الاطلاع: 13 ديسمبر 2016
  2. معرف بوب كيم: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5732 — تاريخ الاطلاع: 19 نوفمبر 2016 — العنوان : zolpidem — الرخصة: محتوى حر
  3. Rosenberg RP (2006). "Sleep maintenance insomnia: strengths and weaknesses of current pharmacologic therapies". Ann Clin Psychiatry. 18 (1): 49–56. doi:10.1080/10401230500464711. PMID 16517453.
  4. "FDA tells drugmakers to lower doses for Ambien, other sleeping pills". CBS News. مؤرشف من الأصل في 27 سبتمبر 201310 يناير 2013.
  5. "FDA Changes Dosing on Ambien, Ambien CR, Zolpidem and Edluar". Lawyersandsettlements.com. 2013-05-15. مؤرشف من الأصل في 26 ديسمبر 201331 يناير 2014.
  6. "US Label" ( كتاب إلكتروني PDF ). FDA. August 2016. مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في 12 فبراير 201730 سبتمبر 2016. See FDA label index page for updates
  7. Lemmer B (2007). "The sleep-wake cycle and sleeping pills". Physiol. Behav. 90 (2–3): 285–93. doi:10.1016/j.physbeh.2006.09.006. PMID 17049955.
  8. Patat A, Naef MM, van Gessel E, Forster A, Dubruc C, Rosenzweig P (October 1994). "Flumazenil antagonizes the central effects of zolpidem, an imidazopyridine hypnotic". Clin Pharmacol Ther. 56 (4): 430–6. doi:10.1038/clpt.1994.157. PMID 7955804.
  9. Wesensten NJ, Balkin TJ, Davis HQ, Belenky GL (September 1995). "Reversal of triazolam- and zolpidem-induced memory impairment by flumazenil". Psychopharmacology (Berl). 121 (2): 242–9. doi:10.1007/BF02245635. PMID 8545530.
  10. US 4382938, Kaplan J-P, George P, "Imidazo[1,2-a] pyridine derivatives and their application as pharmaceuticals", published 1983-05-10, issued 1984-07-17, assigned to Synthelabo 
  11. "Ambien". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 18 أغسطس 201803 أبريل 2011.
  12. Depoortere H, Zivkovic B, Lloyd KG, Sanger DJ, Perrault G, Langer SZ, Bartholini G (1986). "Zolpidem, a novel nonbenzodiazepine hypnotic. I. Neuropharmacological and behavioral effects". J. Pharmacol. Exp. Ther. 237 (2): 649–58. PMID 2871178. مؤرشف من الأصل في 19 ديسمبر 2008.
  13. Gunja N (2013). "In the Zzz zone: the effects of Z-drugs on human performance and driving". J Med Toxicol. 9 (2): 163–71. doi:10.1007/s13181-013-0294-y. PMC . PMID 23456542.
  14. Vermeeren A (2004). "Residual effects of hypnotics: epidemiology and clinical implications". CNS Drugs. 18 (5): 297–328. doi:10.2165/00023210-200418050-00003. PMID 15089115.
  15. Australian Government. "Zolpidem ("Stilnox") – updated information – February 2008". www.tga.gov.au. مؤرشف من الأصل في 12 أغسطس 200722 يونيو 2009.
  16. Perlis ML, McCall WV, Krystal AD, Walsh JK (2004). "Long-term, non-nightly administration of zolpidem in the treatment of patients with primary insomnia". The Journal of Clinical Psychiatry. 65 (8): 1128–1137. doi:10.4088/jcp.v65n0816. PMID 15323600.
  17. Scharf MB, Roth T, Vogel GW, Walsh JK (1994). "A multicenter, placebo-controlled study evaluating zolpidem in the treatment of chronic insomnia". The Journal of Clinical Psychiatry. 55 (5): 192–199. PMID 8071269.
  18. Kirkwood CK (1999). "Management of insomnia". J Am Pharm Assoc (Wash). 39 (5): 688–96, quiz 713–4. PMID 10533351.
  19. Harter C, Piffl-Boniolo E, Rave-Schwank M (November 1999). "[Development of drug withdrawal delirium after dependence on zolpidem and zoplicone]" [Development of drug withdrawal delirium after dependence on zolpidem and zoplicone]. Psychiatr Prax (باللغة الألمانية). 26 (6): 309. PMID 10627964.
  20. "Hypnotic dependence: zolpidem and zopiclone too". Prescrire Int. 10 (51): 15. February 2001. PMID 11503851.
  21. Sethi PK, Khandelwal DC (February 2005). "Zolpidem at supratherapeutic doses can cause drug abuse, dependence and withdrawal seizure" ( كتاب إلكتروني PDF ). J Assoc Physicians India. 53: 139–40. PMID 15847035. مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في 18 أغسطس 2018.
  22. Quaglio G, Lugoboni F, Fornasiero A, Lechi A, Gerra G, Mezzelani P (September 2005). "Dependence on zolpidem: two case reports of detoxification with flumazenil infusion". Int Clin Psychopharmacol. 20 (5): 285–7. doi:10.1097/01.yic.0000166404.41850.b4. PMID 16096519.
  23. Lheureux P, Debailleul G, De Witte O, Askenasi R (1990). "Zolpidem intoxication mimicking narcotic overdose: response to flumazenil". Human & Experimental Toxicology. 9 (2): 105–7. doi:10.1177/096032719000900209. PMID 2111156.
  24. Jones AW, Holmgren A, Kugelberg FC (2007). "Concentrations of scheduled prescription drugs in blood of impaired drivers: considerations for interpreting the results". Ther. Drug Monit. 29 (2): 248–260. doi:10.1097/FTD.0b013e31803d3c04. PMID 17417081.
  25. Gock SB, Wong SH, Nuwayhid N, Venuti SE, Kelley PD, Teggatz JR, Jentzen JM (1999). "Acute zolpidem overdose—report of two cases". J. Anal. Toxicol. 23 (6): 559–562. doi:10.1093/jat/23.6.559. PMID 10517569.
  26. R. Baselt (2011). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (الطبعة 9th). Seal Beach, CA: Biomedical Publications. صفحات 1836–1838.
  27. "FDA Requires Lower Dosing of Zolpidem". The Medical Letter on Drugs and Therapeutics. The Medical Letter. 55 (1408): 5. January 21, 2013. مؤرشف من الأصل في 4 أكتوبر 201314 أبريل 2013.
  28. "FDA Drug Safety Communication: Risk of next-morning impairment after use of insomnia drugs; FDA requires lower recommended doses for certain drugs containing zolpidem (Ambien, Ambien CR, Edluar, and Zolpimist)". إدارة الغذاء والدواء (الولايات المتحدة). January 10, 2013. مؤرشف من الأصل في 22 يوليو 201714 أبريل 2013
  29. Antai-Otong D (August 2006). "The art of prescribing. Risks and benefits of non-benzodiazepine receptor agonists in the treatment of acute primary insomnia in older adults". Perspect Psychiatr Care. 42 (3): 196–200. doi:10.1111/j.1744-6163.2006.00070.x. PMID 16916422. مؤرشف من الأصل في 28 مارس 2020.
  30. Bain KT (June 2006). "Management of chronic insomnia in elderly persons". Am J Geriatr Pharmacother. 4 (2): 168–92. doi:10.1016/j.amjopharm.2006.06.006. PMID 16860264.
  31. Gagliardi GS, Shah AP, Goldstein M, Denua-Rivera S, Doghramji K, Cohen S, Dimarino AJ (September 2009). "Effect of zolpidem on the sleep arousal response to nocturnal esophageal acid exposure". Clin. Gastroenterol. Hepatol. 7 (9): 948–52. doi:10.1016/j.cgh.2009.04.026. PMID 19426833.
  32. Drugsdb.eu. Pharmaceutical Corp&id=44d3d32b-6e68-4915-920e-ede52ed92f26.xml "Zolpidem Pregnancy Warnings". مؤرشف من الأصل في 18 أغسطس 201801 فبراير 2014.
  33. Salvà P, Costa J (September 1995). "Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of zolpidem. Therapeutic implications". Clin Pharmacokinet. 29 (3): 142–53. doi:10.2165/00003088-199529030-00002. PMID 8521677.
  34. Pritchett DB, Seeburg PH (1990). "Gamma-aminobutyric acidA receptor alpha 5-subunit creates novel type II benzodiazepine receptor pharmacology". J. Neurochem. 54 (5): 1802–4. doi:10.1111/j.1471-4159.1990.tb01237.x. PMID 2157817.
  35. Smith AJ, Alder L, Silk J, Adkins C, Fletcher AE, Scales T, Kerby J, Marshall G, Wafford KA, McKernan RM, Atack JR (2001). "Effect of alpha subunit on allosteric modulation of ion channel function in stably expressed human recombinant gamma-aminobutyric acid(A) receptors determined using (36)Cl ion flux" ( كتاب إلكتروني PDF ). Mol. Pharmacol. 59 (5): 1108–18. PMID 11306694. مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في 6 يناير 2016.
  36. Rowlett JK, Woolverton WL (November 1996). "Assessment of benzodiazepine receptor heterogeneity in vivo: apparent pA2 and pKB analyses from behavioral studies". Psychopharmacology (Berl.). 128 (1): 1–16. doi:10.1007/s002130050103. PMID 8944400. مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2002.
  37. Wafford KA, Thompson SA, Thomas D, Sikela J, Wilcox AS, Whiting PJ (1996). "Functional characterization of human gamma-aminobutyric acidA receptors containing the alpha 4 subunit". Mol. Pharmacol. 50 (3): 670–8. PMID 8794909. مؤرشف من الأصل في 8 يناير 2009.
  38. Perrais D, Ropert N (1999). "Effect of zolpidem on miniature IPSCs and occupancy of postsynaptic GABAA receptors in central synapses". J. Neurosci. 19 (2): 578–88. PMID 9880578. مؤرشف من الأصل في 5 أبريل 2010.
  39. Noguchi H, Kitazumi K, Mori M, Shiba T (2004). "Electroencephalographic properties of zaleplon, a non-benzodiazepine sedative/hypnotic, in rats". J. Pharmacol. Sci. 94 (3): 246–51. doi:10.1254/jphs.94.246. PMID 15037809. WARNING: The reference indicates that zaleplon-Sonata, not zolpidem, increases Slow-wave sleep
  40. Dündar Y, Dodd S, Strobl J, Boland A, Dickson R, Walley T (2004). "Comparative efficacy of newer hypnotic drugs for the short-term management of insomnia: a systematic review and meta-analysis". Human psychopharmacology. 19 (5): 305–22. doi:10.1002/hup.594. PMID 15252823.
  41. Johnson DS, Li JJ (2007). The art of drug synthesis. Hoboken, N.J.: Wiley-Interscience. صفحات Chapter 15, Section 2.  .
  42. IN 246080, Rawalnath, Sakhardande Rajiv; Richard Crasta Santosh & ALOK SAXENA, "Process for the preparation of zolpidem", published 21 Dec 2005, issued 14-Feb-2011 
  43. Sumalatha, Y. (2009). "A simple and efficient synthesis of hypnotic agent, zolpidem and its related substances". Arkivoc. 2009 (2): 315–320. doi:10.3998/ark.5550190.0010.230.
  44. Sumalatha, Y. (2009). "Synthesis and spectral characterization of zolpidem related substances - hypnotic agent". Arkivoc. 2009 (7): 143–149. doi:10.3998/ark.5550190.0010.714.
  45. Hulhoven R, Desager JP, Harvengt C, Hermann P, Guillet P, Thiercelin JF; Desager; Harvengt; Hermann; Guillet; Thiercelin (1988). "Lack of interaction between zolpidem and H2 antagonists, cimetidine and ranitidine". International journal of clinical pharmacology research. 8 (6): 471–476. PMID 3253224.
  46. Wang JS, DeVane CL; Devane (2003). "Pharmacokinetics and drug interactions of the sedative hypnotics" ( كتاب إلكتروني PDF ). Psychopharmacol Bull. 37 (1): 10–29. doi:10.1007/BF01990373. PMID 14561946. مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في 09 يوليو 2007.
  47. "Home | GIPdatabank". Gipdatabank.nl. 2013-11-15. مؤرشف من الأصل في 11 يناير 201931 يناير 2014.
  48. "Archived copy" ( كتاب إلكتروني PDF ). مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في 11 يونيو 2014March 8, 2014.
  49. Griffiths RR, Johnson MW; Johnson (2005). "Relative abuse liability of hypnotic drugs: a conceptual framework and algorithm for differentiating among compounds". J Clin Psychiatry. 66 Suppl 9: 31–41. PMID 16336040.
  50. Barrero-Hernández FJ, Ruiz-Veguilla M, López-López MI, Casado-Torres A; Ruiz-Veguilla; López-López; Casado-Torres (2002). "[Epileptic seizures as a sign of abstinence from chronic consumption of zolpidem]" [Epileptic seizures as a sign of abstinence from chronic consumption of zolpidem]. Rev Neurol (باللغة الإسبانية). 34 (3): 253–6. PMID 12022074.
  51. Cubała WJ, Landowski J; Landowski (2007). "Seizure following sudden zolpidem withdrawal". Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 31 (2): 539–40. doi:10.1016/j.pnpbp.2006.07.009. PMID 16950552.
  52. Jones AW, Holmgren A, Kugelberg FC; Holmgren; Kugelberg (2007). "Concentrations of scheduled prescription drugs in blood of impaired drivers: considerations for interpreting the results". Therapeutic drug monitoring. 29 (2): 248–60. doi:10.1097/FTD.0b013e31803d3c04. PMID 17417081.
  53. "Kennedy To Enter Drug Rehab After Car Crash; Congressman Wrecked Car Near Capitol". مؤرشف من الأصل في 28 مارس 2020.
  54. "cbs11TV.com - Casino, Blackjack, Slots - 11 TV" en. مؤرشف من الأصل في 28 مارس 202031 ديسمبر 2019. (contains additional text)
  55. Kim. "ksl.com – Ambien Abuse on Rise Among Teens". www.ksl.com. مؤرشف من الأصل في 4 مارس 201622 يونيو 2009.
  56. "Swimming Australia's 'Stilnox six' given final warning as AOC decides not to issue any further sanctions". www.abc.net.au. مؤرشف من الأصل في 7 أغسطس 201803 أغسطس 2016.
  57. Brent Schrotenboer (2014-03-26). "Darren Sharper case spotlights sleep drug's dark side". USA Today. مؤرشف من الأصل في 28 فبراير 2019.
  58. Christian Red (2014-02-17). "In the rape case against Darren Sharper, former LAPD detective says Ambien is used often and can be similar to GHB". New York Daily News. مؤرشف من الأصل في 18 أغسطس 2018.
  59. "Stilnox blamed for Harbour Bridge death". nineMSN News. February 23, 2007. مؤرشف من الأصل في 15 يونيو 2007.
  60. Clauss R, Nel W; Nel (2006). "Drug induced arousal from the permanent vegetative state". NeuroRehabilitation. 21 (1): 23–8. PMID 16720934.
  61. Whyte J, Myers R; Myers (May 2009). "Incidence of clinically significant responses to zolpidem among patients with disorders of consciousness: a preliminary placebo controlled trial". American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation. 88 (5): 410–8. doi:10.1097/PHM.0b013e3181a0e3a0. PMID 19620954.
  62. Hall SD, Yamawaki N, Fisher AE, Clauss RP, Woodhall GL, Stanford IM; Yamawaki; Fisher; Clauss; Woodhall; Stanford (April 2010). "GABA(A) alpha-1 subunit mediated desynchronization of elevated low frequency oscillations alleviates specific dysfunction in stroke--a case report". Clinical Neurophysiology. 121 (4): 549–55. doi:10.1016/j.clinph.2009.11.084. PMID 20097125.
  63. Nyakale NE, Clauss RP, Nel W, Sathekge M; Clauss; Nel; Sathekge (2010). "Clinical and brain SPECT scan response to zolpidem in patients after brain damage". Arzneimittel-Forschung. 60 (4): 177–81. doi:10.1055/s-0031-1296269. PMID 20486466.
  64. Machado C, Estévez M, Pérez-Nellar J, Gutiérrez J, Rodríguez R, Carballo M, Chinchilla M, Machado A, Portela L, García-Roca MC, Beltrán C; Estévez; Pérez-Nellar; Gutiérrez; Rodríguez; Carballo; Chinchilla; Machado; Portela; García-Roca; Beltrán (March 2011). "Autonomic, EEG, and behavioral arousal signs in a PVS case after Zolpidem intake". The Canadian Journal of Neurological Sciences. Le Journal Canadien Des Sciences Neurologiques. 38 (2): 341–4. PMID 21320843.
  65. Snyman N, Egan JR, London K, Howman-Giles R, Gill D, Gillis J, Scheinberg A; Egan; London; Howman-Giles; Gill; Gillis; Scheinberg (2011). "Zolpidem for Persistent Vegetative State - A Placebo-Controlled Trial in Pediatrics". Neuropediatrics. 41 (5): 223–227. doi:10.1055/s-0030-1269893. PMID 21210338.
  66. Whyte J, Myers R; Myers (2009). "Incidence of Clinically Significant Responses to Zolpidem Among Patients with Disorders of Consciousness". American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation. 88 (5): 410–418. doi:10.1097/PHM.0b013e3181a0e3a0. PMID 19620954.
  67. Interlandi, Jeneen (December 1, 2011). "A Drug That Wakes the Near Dead". New York Times. مؤرشف من الأصل في 5 نوفمبر 2014.
  68. Du B, Shan A, Zhang Y, Zhong X, Chen D, Cai K (2014). "Zolpidem Arouses Patients in Vegetative State After Brain Injury". The American Journal of the Medical Sciences. 347 (3): 178–82. doi:10.1097/MAJ.0b013e318287c79c. PMID 23462249.
  69. Qin P; Wu X; Duncan NW; Bao W; Tang W; Zhang Z; et al. (2015). "GABAA receptor deficits predict recovery in patients with disorders of consciousness: A preliminary multimodal [(11) C]Flumazenil PET and fMRI study". Hum Brain Mapp. 36 (10): 3867–77. doi:10.1002/hbm.22883. PMID 26147065.
  70. Chatelle C; Thibaut A; Gosseries O; Bruno MA; Demertzi A; Bernard C; et al. (2014). "Changes in cerebral metabolism in patients with a minimally conscious state responding to zolpidem". Front Hum Neurosci. 8: 917. doi:10.3389/fnhum.2014.00917. PMC . PMID 25520636.
  71. Whyte J; Rajan R; Rosenbaum A; Katz D; Kalmar K; Seel R; et al. (2014). "Zolpidem and restoration of consciousness". Am J Phys Med Rehabil. 93 (2): 101–13. doi:10.1097/PHM.0000000000000069. PMID 24434886.

موسوعات ذات صلة :