الرئيسيةعريقبحث

علم ما فوق الجينات

☰ جدول المحتويات

آليات العمليات فوق الجينيّة

في الوراثة علم ما فوق الجينات هو العلم الذي يهتمّ بدراسة اختلاف السّمات (traits) الخلويّة والفيزيولوجيّة التي لا تحدث بسبب تغيّرات في سلسلة الحمض النوويّ (حمض نووي ريبوزي منقوص الأكسجين). وبعبارةٍ أبسط، علم ما فوق الجينات هو الذي يدرس بشكلٍ رئيسيّ العوامل الخارجيّة والبيئيّة التي تنشّط أو تثبّط عمل الجينات، وتؤثّرعلى كيفيّة قراءة الخليّة للجينات [1] . ومن هنا، فإنّ هذا العلم يسعى لوصف التعديلات الديناميكيّة في القدرة الكامنة لخليّة ما على النّسخ وهذه التعديلات قد تنتقل أو لا تنتقل بالوراثة، مع أنّ استخدام مصطلح "علم ما فوق الجينات" لوصف العمليّات التي لا تنتقل بالوراثة هو أمرٌ مثيرٌ للجدل [2] ، وعلى خلاف علم الجينات القائم على دراسة التغيّرات في سلسلة الحمض النوويّ (DNA) (أي النمط الجينيّ genotype)، فإنّ التغيّرات في التعبير الجينيّ والنمط الظاهريّ (phenotype) تحدث لأسباب أخرى في علم ما فوق الجينات، ولهذا استُخدم مقطع (Epi) بمعنى: فوق، خارج، حول.[3][4]

يشير المصطلح أيضًا إلى التغيّرات الوظيفيّة التي تحدث للمجموع الجينيّ (الجينوم Genome) أو التي تحدث في التعبير الجيني أو النمط الظاهري الخلوي والتي تنتج عن آليات أخرى غير التغيرات التي تحدث في تسلسل ال DNA. ومن هنا الاسم اللاجيني. فهو يشير لتعديلات تحدث في وظيفة الجين دون أي تغيير في سلسلة النيوكليوتيدات التي تشكل الحمض النووي، ومن الأمثلة على هذا النوع من التغيّرات: مَيثيلة الحمض النوويّ (DNA methylation) والتعديلات على الهيستون (Histone modification)، فكلاهما يعدّل كيفيّة تمظهر الجينات (التعبير الجيني) (Gene expression) دون تعديل سلسلة الحمض النوويّ التابعة لها، وقد يُتَحكّم بتمظهر الجينات عن طريق البروتينات الكاظمة (repressor genes) التي ترتبط بالمواقع الكاتمة (silencer regions) المتواجدة على سلسلة الحمض النوويّ (DNA). هذه التغيّرات التخلّقية قد تستمرّ خلال انقسامات الخليّة طوال فترة حياتها، وقد تستمرّ أيضًا لعدّة أجيال حتى لو أنّها لم تتضمّن تغيّرات في تركيب سلسلة الحمض النوويّ (DNA) للكائن الحيّ [5] ، فبدلًا من ذلك، ثمّة عوامل غير جينيّة تسبّب تغيّرًا في سلوك أو طريقة تعبير الجينات نفسها [6]. والدلائل القاطعة التي تدعم الوراثة اللاجينية تُظهر أنَّ هذه الآليات قد تسمح بتوريث التأثيرات المترتبة على تجارب الوالدين إلى الأجيال اللاحقة. فالوراثة اللاجينية تتعارض مع فكرة أن الوراثة تتم فقط عبر الكود الجيني الذي يورث من الأبوين إلى النسل.

أحد الأمثلة على التغيّر ما فوق الجينيّ في الكائنات حقيقيّة النّوى (Eukaryotes) هي عمليّة التمايز الخلويّ، فخلال عمليّة التشكّل (morphogenesis) تتحوّل الخلايا شاملة الوسع (totipotent) إلى خلايا متعددة الوسع (pluripotent) في الجنين، وهي التي ستتحول بدورها إلى خلايا متمايزة بشكل كلّي. بمعنى آخر، خلال عمليّة الانقسام لخليّة واحدة في البويضة المخصّبة، فإنّ الخلايا الناتجة ستتحول إلى جميع أنواع الخلايا الموجودة في هذا الكائن الحيّ، كالخلايا العصبيّة والعضليّة وبطانة الأوعيّة الدمويّة .. إلخ، عن طريق تنشيط بعض الجينات وتثبيط أخرى.[7]

تعريفات للمصطلح

الاستخدام التاريخيّ

إنّ مصطلح "ما فوق الجينات" (Epigenetics) ظهر عام 1942 على يدّ عالم بيولوجيا بريطانيّ اسمه كونراد هال وادينجتون، كمزيج بين كلمتي "Epigenesis" التخلّق و "Genetics" الجينات. (التخلّق) أو (Epigenesis) هي كلمة قديمة تمّ استخدامها بشكل أكبر حديثًا للدلالة على تمايز الخلايا من حالتها الأولى (الخلايا شاملة الوسع) خلال تطوّر الجنين.[8]

عندما صكّ وادينجتون هذا المصطلح، كانت الطبيعة الفيزيائيّة للجينات ودورها في الوراثة غير معروفة بعد، وقد استخدمه فقط بوصفه نموذجًا تصوّريًّا للكيفيّة التي من الممكن للجينات من خلالها التفاعل مع المحيط لتنتج نمطاً ظاهريًّا.[9]

مصطلح "ما فوق الجينات" تمّ استخدامه أيضًا في علم النفس التطوريّ لوصف التطوّر النفسيّ كنتيجة لعلاقة تغيّر وتغيير ثنائيّة ومتبادلة بين الوراثة والطبيعة [10] ، فعالم النفس التطوريّ إريك إريكسون استخدم مصطلح "المبدأ فوق الجيني" في أحد كتبه، ليشير إلى أنّنا نتطور من خلال انكشاف شخصيتنا في المراحل المحددة مسبقًا، وأنّ محيطنا وبيئتنا تؤثّر على الكيفيّة التي نتقدّم بها خلال هذه المراحل، هذا الانكشاف البيولوجي يحدث بالنسبة إلى العوامل الاجتماعيّة والثقافيّة خلال مراحل التطوّر النفسي-الاجتماعي، حيث يُحدّد تقدّمنا خلال كلّ مرحلة جزئيًا بنجاحنا من عدمه في المراحل السابقة.[11][12][13]

الاستخدام المعاصر

يعرّف روبن هوليداي (عالم البيولوجيا الجزئيّة البريطانيّ) علم ما فوق الجينات على أنّه: العلم الذي يُعنى بدراسة آليّات التحكّم الزماني والمكاني بنشاط الجينات، خلال تطوّر الكائنات الحيّة المعقدة [14] ، وهكذا، فيمكن أن نستخدم هذا المصطلح لوصف أيّ شيء يؤثّر على تطوّر الكائن ما عدا سلسلة الحمض النوويّ (DNA).

الاستخدام الأكثر حداثة للكلمة في المجال العلميّ له تعريف أكثر تحديدًا، وهو تعريف آرثر ريجز: العلم الذي يُعنى بدراسة التغيّرات الوظيفيّة للجينات ممكنة الوراثة خلال الانقسام الفتيليّ أو الانقسام المنصّف، والتي لا يمكن تفسيرها بالتغيّرات في سلسلة الحمض النووي [15] ، والمقطع اليوناني (Epi) في مصطلح (Epigenetics) يوحي لنا بالصفات "ما فوق" أو "المضافة" للجينات، وهكذا فإنّ السّمات فوق الجينية هي ما توجد بالإضافة إلى الأساسات الجزيئيّة التقليديّة للوراثة.[16]

ولكنّ مصطلح "ما فوق الجينات" تمّ استخدامه أيضًا لوصف عمليّات غير وراثيّة، كتعديل الهستون (Histone modification)، لذا ثمّة محاولات لإعادة تعريف المصطلح وتوسيعه؛ لكي لا يتقيّد بوصف العمليّات القابلة للوراثة فقط، لكن مثل هذه المحاولات ما زالت لا تحظى بالقبول الكامل في المجتمعات العلميّة المختلفة.

إنّ تشابه كلمة "ما فوق الجينات" مع كلمة "الجينات" ولّد العديد من الاستخدامات المشابهة، فقد ظهر مصطلح "epigenome" (ما فوق الجينوم) المشابه لمصطلح "genome" (الجينوم، وهو مجموع الجينات في الكائن) ليصف الحالة ما فوق الجينيّة العامّة للخليّة، وظهر مصطلح "Epigenomics" ليشير إلى الدراسة والتحليل الأكثر شمولًا للتغيرات فوق الجينيّة في الجينوم كاملًا.[17] وخرج إلى الضوء أيضًا مفهوم "Epigenetic code" أو "الشيفرة فوق الجينيّة" في محاكاة للشيفرة الجينيّة (Genetic code) سابقًا، ويستخدم لوصف الصفات فوق الجينيّة التي تخلق أنماطًا ظاهريّةً مختلفةً في خلايا مختلفة، وقد يُستخدَم المفهوم الأخير لتمثيل الحالة الكليّة لوضع الخليّة وحالتها.

الأساس الجزيئيّ

قد تعدّل التغيرات فوق الجينيّة تنشيط بعض الجينات، لكن دون تغيير سلسلة الحمض النوويّ DNA كذلك يمكن تنشيط أو تثبيط بروتينات الكروماتين المرتبطة بالحمض النوويّ DNA؛ وهذا هو السبب في أنّ الخلايا المتمايزة في الكائنات الحيّة متعددة الخلايا تنشّط فقط الجينات اللازمة لنشاطها وتُحفَظ التغيّرات فوق الجينية لدى انقسام الخلايا، ويحدث معظمها خلال حياة الكائن، لكن إذا حدث تثبيط جينيّ في حيوان منويّ أو بويضة ونتج عنهما بويضة مخصّبة، فإنّ هذه التغيرات قد تنتقل إلى الجيل اللاحق.[18]

ثمّة عدد كبير من الأمثلة على العمليّات فوق الجينيّة بوصفها خطوات تطوّر عمليّة التّسرطن، وتثبيط الكروموسوم X، وإعادة البرمجة، والتحكّم بتعديلات الهستون وغيرها الكثير.

الضرر اللاحق بالحمض النوويّ DNA قد يسبّب تغيّرًا فوق جينيّ أيضًا[19][20][21] وهذه الأضرار شائعة جدًا (فهي تحدث 1000 مرّة في اليوم الواحد في الخليّة الواحدة من جسم الإنسان)، لكنّها تُصحّح بشكل كبير، لكن تغيّرًا ما فوق جينيّ قد يظهر ويبقى في مكان إصلاح الضرر.[22] على وجه التحديد، إذا حدث كسر مزدوج في سلسلة الحمض النوويّ DNA، فستحدث سلسلة غير مبرمجة من العمليّات فوق الجينيّة التي تتضمن إخماد جينات معينة عبر مثيلة الحمض النوويّ، وتعديلات معينة في الهستون والكروماتين.[23] بالإضافة إلى ذلك، يتجمّع إنزيم Parp1 (poly(ADP)-ribose polymerase) مع المركّب الناتج عنه poly(ADP)-ribose (PAR) ممّا ينشّط الكروماتين ويحدث تغييرات فوق جينيّة معيّنة.[24][25]

وقد تؤثّر أنواع الطعام المختلفة وتحدث تغييرات فوق جينيّة،[26] فبعضها يزيد مستويات الإنزيمات التي تصلّح أضرار الحمض النوويّ (MLH1, p53, MGMT) DNA [27][28][29] . وبعضها الآخر يقلّل من أضرار الحمض النوويّ بطرق أخرى متعددة(Isoflavones, bilberry anthocyanins).[30][31][32]

البحث في علم ما فوق الجينات يحتوي على تقنيّات مختلفة لفهم الظاهرة ما فوق الجينيّة ومنها الترسّب المناعيّ الكروماتينيّ (Chromatin immunoprecipitation)، و Flourescent in situ hybridizationوغيرها. كما تلعب تقنيات المعلومات الحيويّة دورًا متزايدًا في هذا المجال.[33]

الآليات

هناك عدّة آليات وراثيّة فوق جينيّة، لكن ينبغي التنويه إلى أنّ بعضها ليس مقبولًا كليًّا في الأوساط العلميّة.[34]

التعديلات التساهمية للحمض النوويّ والهستون

إنّ الكروماتين مكّون من الحمض النوويّ DNA بالإضافة إلى بروتينات الهستون المرتبطة به، فإذا اختلفت الطريقة التي يرتبط بها الحمض مع هذه البروتينات، قد يختلف تمظهر الجينات أيضًا، وتحدث التعديلات على الكروماتين من خلال طريقتين أساسيّتين:

الحمض النوويّ DNA يرتبط بالهستون لكي يكوّن الكروماتين.

1-تعديلات ما بعد الترجمة Posttranslational modifications للأحماض الأمينيّة لبروتينات الهستون، ممّا يؤثّر على ارتباط الحمض النوويّ بها.

2-إضافة مجموعات الميثيل الوظيفيّة للحمض النوويّ DNA ممّا يجعل المواقع الممثيلة أقلّ عرضةً لتمظهر جيناتها ويحدث عادةً للسلاسل المكرّرة في الحمض.[35]

كما يمكن أن يشارك الحمض النوويّ الرايبوزي الصغير (Small RNAs) في عمليّة التحكّم بتمظهر الجينات عن طريق تعديل الكروماتين، من خلال استهدافه لمواقع معينة للارتباط (Promoters) في سلسلة الحمض النوويّ DNA.[36]

الحمض النوويّ الرايبوزيّ RNA المنسوخ والبروتينات المشفّرة

تنتج بعض الجينات مركبات معينة تساعد على إبقاء نشاطها مستمرًّا، على سبيل المثال فإنّ Hnf4 و MyoD هي مركبات تساعد على تمظهر العديد من الجينات الخاصّة بنشاط الكبد والعضلات، ويعطي الحمض النوويّ الرايبوزيّ إشارات تتضمن استدعاءً محددًا لمجموعة من البروتينات لتعديل الكروماتين أيضًا، وإنزيمات ناقلة لمجموعة الميثيل للحمض النوويّ DNA إلى مواقع محدّدة [37] كما تقوم سلاسل مقتطعة من الحمض النوويّ الرايبوزي بتغيّرات أخرى فوق جينية عن طريق تشكيل سلاسل مزدوجة من الحمض النوويّ الرايبوزيّ RNA. وهذه التغيّرات سيتمّ وراثتها من قبل الجيل التالي حتى لو لم يعد المحفّز الأصلي لتنشيطها موجودًا، هذه الجينات تنشّط وتثبّط عادة عن طريق انتقال الإشارات Signal Transduction، لكنّها قد تنتقل أيضًا عبر الانتشار البسيط من خلال فراغات الفواصل Gap junctions بين الخلايا، وتورّث الأمّ جزءًا كبيرًا من الحمض النوويّ الرايبوزيّ والبروتين للبويضة المخصّبة، ممّا ينتج تأثيرًا أموميًّا على الأنماط الظاهريّة، بينما ينتقل جزء صغير من الحمض النوويّ الرايبوزيّ من الأب إلى البويضة المخصّبة، لكن هناك أدلّة جديدة تظهر بأنّنا نستطيع رؤية تغيّرات واضحة ناتجة من هذا الانتقال على مدى الأجيال المختلفة من الذرّيّة.[38]

الأحماض النوويّة الرايبوزيّة الدقيقة MicroRNAs

وهي مجموعة من الأحماض غير المشفِّرة، تتراوح أطوالها بين 17 إلى 25 نيوكليوتيد، وتتحكّم بعمليّات حيويّة كثيرة في النباتات والحيوانات [39] وقد تمّ اكتشاف 2000 نوع منها إلى عام 2013 في الجسم البشريّ وحده،[40] وكل ّواحد من هذه الأحماض قد يستهدف 100-200 حمضٍ رايبوزيّ رسول mRNA، حيث يكون مسؤولا عن تثبيطه [41] ومعظم هذا التثبيط يحصل من خلال تحلّل الحمض الرايبوزيّ الرسول المُستهدَف، لكنّ البعض الآخر يحدث في مرحلة ترجمة الحمض إلى بروتينات.[42]

ويبدو لنا أنّ هذه الأحماض الدقيقة (التي يتم التحكّم بها بطريقة فوق جينيّة) تتحكّم بأكثر من 60% من الجينات المشفّرة التي تتمظهر ثمّ تترجم إلى بروتينات، [43] ومن الطرق المقترحة لكيفيّة تثبيط هذه الأحماض فوق جينيًا هي المثيلة لل CpG islands المرتبطة بهذه الأحماض،[44] بالإضافة إلى وجود أحماضٍ أخرى يتمّ تثبيطها عن طريق تعديلات الهستون أو مثيلة الحمض النوويّ DNA المركبة.[40]

الحمض النوويّ الرايبوزيّ الرسول

في عام 2011، تمّتِ البرهنة على أنّ مثيلة هذا الحمض تلعب دورًا مهمًّا جدًا في التوازن الحراريّ في الجسم البشريّ، كما أنّ الجين المرتبط بالسُّمنة (FTO gene) يُحدث تغييرات على مستوى هذا الحمض.[45][46]

الأحماض النوويّة الرايبوزيّة الصغيرة RNAs

وهي أحماض صغيرة، يترواح طولها بين 50-250 نيكليوتيد، وهي غير مشفّرة وتتواجد في البكتيريا، وظيفتها الرئيسية هي التحكّم بتمظهر الجينات، ويُنظر لها كأداة فاعلة في الصراع مع البكتيريا المقاومة للأدوية المتاحة [47] وتلعب دورًا مهمًّا في الكثير من العمليّات الحيويّة مثل الارتباط بالحمض النوويّ الرايبوزيّ الرسول والبروتينات في غير حقيقيات النواة (Prokaryotes).

البريونات Prions

وهي بروتينات مُعدِية، تخرج عن الوظيفة الأساسية للبروتينات التي تقوم بوظائف خلويّة محدّدة، حيث تستطيع تحويل الأشكال الأصليّة للبروتينات إلى شكل آخر مُعْدٍ ومُؤذٍ، وتُعتَبر بهذه الصورة عاملًا فوق جينيّ يستطيع إحداث تغيير للنمط الظاهري دون تغيير في الجينوم.[48]

ويَعتبِر البعض أنّ البريونات الفطريّة عواملٌ فوق جينيّة لأنّ النمط الظاهري المعدي منها قد يتمّ وراثته دون تعديل في الجينوم، ويُعتَبر البروتينان (PSI+) و(URE3) اللذان اكتُشِفا في الخميرة عامي 1965 و 1971 أفضل مثالين على هذا النوع من البريونات [49][50] وتعمل هذه البريونات من خلال تحطيم البروتينات المتجمّعة، مقلّلة من نشاطها. وفي الخلايا التي تحتوي على البروتين PSI+ يحدث خلل في البروتين Sup35 مسبّبا معدلًا أعلى من القراءة لدى الرايبوسومات لشيفرة التوقّف.[51][52][53][54][55]

أنظمة الوراثة البنائيّة

حيث تُستخدَم البناءات الموجودة للخلايا لصناعة بناءات جديدة في الأجيال القادمة، أمّا الآليات فما زالت بعد غير واضحة للآن.[56][57][58]

تموقع الأجسام النوويّة

يتمّ تعليب الجينوم (packaging) بمساعدة الأجسام النوويّة، وتموقع هذه الأجسام ليس عشوائيًا، بل يحدّد إمكانية وصول الحمض النوويّ DNA للبروتينات الناظمة والمتحكّمة، وهذا يحدّد الاختلافات في تمظهر الجينات وتمايز الخلايا، ويتمّ استبقاء بعض الأجسام النوويّة هذه في خلايا الحيوان المنوي. وهكذا، فإنّ تموقع هذه الأجسام قابل للوراثة نسبيًا، وأفادت دراسات حديثة أنّ هناك علاقة بين هذا التموقع وبعض العوامل فوق الجينيّة الأخرى، كمثيلة الحمض النوويّ.[59]

الوظائف والعواقب (Functions and consequences)

النموّ (Development)

الوراثة فوق الجينيّة خاصّة عن طريق التعديلات التساهميّة بين الحمض النوويّ DNA والهيستون وتموضع الأجسام النوويّة، هي مهمّة جدًا في تطوّر الكائنات الحيّة متعدّدة الخلايا.[59] إنّ التعديلات فوق الجينية تتحكّم مثلًا بتحوّل الخلايا الجذعيّة العصبيّة إلى خلايا دبقيّة (Glial cells) عن طريق مثيلة الهستون.[60] أمّا النباتات فتتأثر أيضًا بعوامل وعمليّات فوق جينيّة كتعديل الكروماتين، لكنّ بعضها لا يحتاج ذلك أو يستخدم "ذاكرة خلويّة"، بل تستخدم المعلومات الموقعيّة من البيئة والمحيط من حولها لتحدّد مصيرها.[61]

نستطيع تقسيم علم ما فوق الجينات إلى تخلّق محدّد مسبقًا، وتخلّق محتمل. أمّا الأول فهو طريق ذو اتجاه واحد من التطوّر البنائيّ للحمض النوويّ DNA إلى النضج الوظيفيّ للبروتينات الناتجة، وأمّا النوع الثاني (المحتمل)، فهو طريق تطوّر ذو اتجاهين بين البناء والوظيفة.[62]

الطبّ

لعلم ما فوق الجينات تطبيقات متنوعة في عالم الطبّ[63]

ومن الواضح مثلًا أن لهذا العلم دورًا في فهم الأمراض الجينيّة الخلقيّة، كأمراض Angelman syndrome و Prader-Willi syndrome حيث يتسبّب إلغاء أو تثبيط بعض الجينات في هذين المرضين، لكنّ الغريب هو أنّ هذين المرضين شائعان على غير المتوقع، وما يفسّر لنا هذا الشيوع هو كون الأفراد المصابين فردانيّي الزيجوت (Hemizygous) بسبب عمليّة تطبع الجينات (Genomic imprinting) التي هي عمليّة فوق جينيّة بالأساس. ا

لتطوّر (Evolution)

من الممكن للعوامل فوق الجينيّة أن تؤثر في التطوّر إذا كانت وراثيّة، واختلف علماء البيولوجيا بين مطالب بتطوير الإطار التصوريّ الأساسيّ للبناء التطوريّ الحديث [64][65] (modern evolutionary synthesis) وبين من ضمّ الوراثة فوق الجينيّة إلى التصوّر الجينيّ السكانيّ Population genetics) [66] ) وبين مَنْ ظلّ متشككًا وفاتحًا للاحتمالات على مصراعيها.[67]

هناك فرقان أساسيان تختلف بهما الوراثة فوق الجينيّة عن الجينيّة، مع عواقب مهمّة بالنسبة للتطوّر، وهما أنّ معدّل الطفرات فوق الجينيّة أعلى، وأنّ إمكانيّة الرجوع عنها أسهل.[68][69] في النباتات، تحدث طفرات مثيلة الحمض النوويّ بمعدل 100000 مرّة أكثر من الطفرات الجينيّة.[70]

اكتشافات بحثيّة حديثة وأمثلة على التأثيرات

تمّ ملاحظة بعض التغيّرات فوق الجينيّة لدى التعرّض لمؤثرات بيئيّة معيّنة. فمثلا، تغيّر لون فرو بعض الفئران وأوزانهم وقابليتهم لنشوء السرطان في أجسادهم لدى تعرّضهم لحمية غذائيّة معيّنة، من خلال تنشيط جين معيّن Agouti gene.[71][72]

كما أنّ هناك دراسة تقول بأنّ الأحداث الصّادمة قد تولّد مشاعر خوف تُمَرّر للأجيال القادمة عن طريق العوامل فوق الجينيّة. مثلاً، أفادت دراسة على الفئران عام 2013 أنّ الفئران قد تنتج ذرّية لديها نفور عامّ من أدوات معيّنة؛ لأنّها كانت مصدرًا لتجارب سيئة لأجدادهم أو آبائهم.[73][74]

لكنّ الدراسة السابقة واجهت عدّة انتقادات، منها التحيّز في رصد النتائج بسبب الجودة الإحصائيّة المنخفضة للدراسة،[75] كما أنّ عدد الفئران في التجربة قليل لكي يتمّ تعميم النتيجة على البقيّة.[76][77]

أمّا في البشر، فلم يجد الباحثون فرقًا في التوائم المتطابقين (المتعرضين لتأثير بيئي مختلف) في سنين حياتهم الأولى، لكنّ الفرق فوق الجيني اتّضح عندما كبروا قليلًا، حيث ظهر الاختلاف في مثيلة الحمض النوويّ وتعديلات الهستون، وكان التوائم الذين قضوا وقتا أقلّ مع بعضهم هم الأكثر اختلافًا على الصعيد فوق الجينيّ.[78]

تمّ تسجيل أكثر من 100 ظاهرة وراثة فوق جينيّة عبر الأجيال في طيف واسع من الكائنات الحية (وحيدات الخلايا، النباتات، الحيوانات)[79] على سبيل المثال، تغيّر فراشات Mourning Cloack لونها من خلال تغيّرات معينة في الهرمونات نتيجة تعرّضها لدرجات حرارة مختلفة.[80]

كما أظهرت دراسات حديثة أنّ الإنزيمات نازعات الأمين من عائلة APOBEC/AID من الممكن أن تؤثّر في الوراثة الجينيّة وفوق الجينيّة بشكل متزامن، باستخدام آليات جزيئيّة مشابهة.[81]

تأثيرات فوق جينيّة في البشر

وهي ظاهرة في الثدييات، حيث يقوم كل من الأب والأمّ بتوريث نمط فوق جينيّ مختلف لمواقع معينة في الجينوم في خلاياهما الجنسيّة.[82] وأفضل مثالين على ذلك هما: Angelman syndrome و Prader-Willi syndrome. حيث ينتجان بسبب نفس الطفرة الجينيّة في الكروموسوم الخامس عشر، أمّا الاضطراب الناتج فيعتمد على مصدر الطفرة الموروثة، من الأب أو من الأمّ [83] وهذا بسبب وجود تطبّع للجينوم في تلك المنطقة منه. أمّا Beckwith-Wiedmann syndrome فهي ناتجة من تطبّع في الجينوم في الكروموسوم الحادي عشر وهي موروثة من ناحية الأمّ.

مشاهدات فوق جينية عبر الأجيال

في دراسة "أوفركاليكس" لاحظ ماركوس بيمبري وزملاؤه أنّ الأحفاد من جهة الأب (وليس الذين من جهة الأمّ) للرجال السويديين الّذين تعرّضوا وهم صغار للمجاعة في القرن التاسع عشر، هم أقلّ عُرضة للموت نتيجة مرض في القلب، أمّا لو كان الطعام موجودًا بكثرة، فقد رأوا زيادة ملاحظة لنسب الموت بسبب السكّري لدى الأحفاد، وهذا قد يعطينا دليلًا على تغيّر فوق جينيّ موروث.[84] وعلى عكس ذلك، فقد وجدوا أنّ الحفيدات من جهة الأب (وليس اللواتي من جهة الأمّ) للنساء السويديات اللواتي تعرّضن للمجاعة وهنّ ما زِلْنَ في الرّحم، عِشْنَ حياة أقصر كمعدّل عام.[85]

السرطان والشذوذات التطوّرية

ثمّة العديد من المركبات التي تعتبر مسرطنات فوق جينيّة، حيث تقوم هذه المركبات بزيادة معدّل حدوث السرطان دون أن تُحدث طفرة جينيّة مباشرة، ومن هذه المركبات: ثنائي-إيثيل الستيلبيسترول (Diethylstilbestrol)، الأرسينيت (Arsenite)، سداسي كلوروالبنزين (Hexachlorobenzene)، مركبات النيكل (Nickel compunds). الكثير من الماسخات (teratogens) تؤثّر على الأجنّة عبر آليات فوق جينيّة.[86][87] من الممكن أن يظلّ هذا الأثر ويستمرّ طوال حياة الطفل المتأثّر، لكنّ إمكانية أن تنتج تشوّهات خلقيّة نتيجة تعرّض الآباء أو في الجيل الثاني من الذرّية رُفضت نظريًا ونتيجة نقص الأدلّة عليها.[88][89] منظمة الأغذية والأدوية الأمريكية صنّفت دواء(Vidaza) وهو أحد مركبات ال azacitidine، كدواء خطر على الرجال الآباء، وتحذّر من أنّ تناوله يجب ألّا يترافق مع الاقتراب الشديد من الطفل؛ لأنّ تجاربًا على الفئران أثبتت أنّ هذا يقلّل من الخصوبة ويزيد من إمكانيّة إسقاط الجنين، والشذوذات التطوريّة.[90] في الفئران، تمّ رصد اختلافات في نشاط الغدد الصمّ في الذكور المعرّضين للمورفين، [91] وفي الفئران أيضًا، تمّ رصد تغيّرات فوق جينيّة في الجيل الثاني نتيجة التعرّض لثنائي-إيثيل الستيلبيسترول.[92]

وتُظهِر دراسات حديثة أنّ ارتباط جين MLL مع جينات أخرى في كروموسومات أخرى يسبّب سرطان الدمّ (اللوكيميا)، ونعرف أنّ هذا الارتباط يقع تحت سيطرة فوق جينية.[93]

كما نتج عن دراسات أخرى أن سرطان البروستات قد يكون مرتبطًا ومتأثرًا بأستلة الهستون (Histone acetylation) ومثيلة الحمض النوويّ DNA، وهي عمليّات فوق جينيّة[94] كما أنّ تمظهر الجينات في البروستات يمكن التحكّم به نسبيًا عن طريق نوعيّة الغذاء المتناول وطريقة الحياة.[95]

مثيلة الحمض النوويّ DNA في السرطان

مثيلة الحمض النوويّ عامل متحكّم ومهمّ بتمظهر الجينات، كما أنّ هناك أدلّة متزايدة تؤكّد ارتباطها بإخماد الجينات، حيث أنّ الجينات الغنيّة بمركب 5-ميثيل سيتوسين (5-methylcytosine) تكون مُخمَدة. مثيلة الحمض النووي أيضًا عمليّة مهمّة جدًا لتطوّر الجنين، والشذوذات الموجودة في عمليّة المثيلة هذه تمّ ربطها بالعديد من السرطانات، وهي تأتي على شكلين: مثيلة أكثر من اللازم، ومثيلة أقلّ من اللازم، وكلاهما يؤثّر في تطوّر السرطان عبر آليات مختلفة ومتنوعة.[96]

مُصلِحات الحمض النوويّ والسرطان وما فوق الجينات

إنّ السرطانات التي تحدث نتيجة طفرات في ال Germ lines في الجينات المصلحة للحمض النوويّ، والتي تصنّف أمراضًا عائلية (familial) تشكّل فقط جزءًا صغيرًا من حالات السرطان.[97]

أمّا التغيّرات فوق الجينية التي تحدث تقليلًا في تمظهر الجينات المصلحة للحمض النوويّ، فهي شائعة جدًا في الحالات الفُراديّة من السرطانات بينما تقلّ الطفرات الجينيّة المباشرة في هذه الحالات، [98] كما هو موضّح حسب الجدول التالي:

التغيّرات فوق الجينيّة في الجينات المصلحة للحمض النوويّ في السرطانات الفراديّة
المرجع معدّل الحدوث التغيّر فوق الجينيّ الجين السرطان
[99] 13% CpG island مثيلة BRCA1 الصّدر
[100] 17% CpG island مثيلة WRN الصّدر
[101] 36% CpG island مثيلة WRN المبيض
[102][103] 5%–30% CpG island مثيلة BRCA1 المبيض
[104] 21% CpG island مثيلة FANCF المبيض
[104] 3% CpG island مثيلة RAD51C المبيض
[104]

[105][106][107][108]

 40%–90% CpG island مثيلة MGMT القولون والمستقيم
[100] 38% CpG island مثيلة WRN القولون والمستقيم
[109] 2%–65% CpG island مثيلة MLH1 القولون والمستقيم
[106] 13% CpG islandمثيلة MSH2 القولون والمستقيم
[110] 100% غير معروف ERCC1 القولون والمستقيم
[110] 55% غير معروف Xpf القولون والمستقيم
[111][112][113][114] 35%–57% CpG island مثيلة MGMT الرأس والرقبة
[115][116][117] 27%–33% CpG island مثيلة MLH1 الرأس والرقبة
[111] 62% CpG island مثيلة NEIL1 الرأس والرقبة
[111] 46% CpG island مثيلة FANCB الرأس والرقبة
[111] 46% CpG island مثيلة MSH4 الرأس والرقبة
[118] 25% CpG island مثيلة ATM الرأس والرقبة

إنّ المشكلة الرئيسيّة في إحداث خلل في الجينات المصلحة للحمض النوويّ أنّه يسبّب عدم استقرار للجينوم، وهذا هو السبب الرئيسي للتغييرات الجينيّة التي تقود إلى السرطان.[119]

هستون H2A والسرطان

هذا الهستون مهمّ جدًا في الثديات، حيث يلعب أدوارًا عدّة في العمليّات الخلويّة داخل النواة، وأحد أفراد هذه العائلة هو الهستون H2A.X الذي يدلّ على وجود خلل في شريط الحامض النوويّ، وله دور في عملية تصحيح الخلل، ويرتفع هذا الهستون في بعض أنواع السرطانات ويرتبط وجوده بوجود خلل في استقرار جينوم الخلية ، [120] وهو مهمّ جدًا في تطوّر الكثير من السرطانات، مثل سرطان الكبد.

علاج السرطان

بعض الأبحاث الحديثة تظهر لنا أنّ المستحضرات الدوائيّة فوق الجينيّة قد تكون بديلًا أو علاجًا مضافًا لطرق العلاج التي نستخدمها حاليًا كالإشعاع والعلاج الكيماوي،[121] وإنّ التحكّم بالهستون وأشكاله المختلفة يؤثّر مباشرة على تكون السرطان وتطوّره من عدمه [122] Congenital genetic disease كما أنّ العلاج فوق الجينيّ يمتلك أيضًا خاصيّة مميزة وهي إمكانيّة الرجوع عنه على عكس جميع العلاجات الأخرى.[123]

تطوّر البحث في هذه الأدوية استهدف بشكل رئيسيّ الإنزيمات الناقلة للأسيتيل والتي ترتبط بالهستون (Histone acetyltransferase)، وكذلك نازعات الأسيتيل من الهستون [123] (Histone deacetylase)، حيث أنّ الإنزيم الأخير له دور حاسم في تطوّر سرطان الفمّ.[122] ومن الإنزيمات المرشّحة حاليًا لاستهدافها بالعلاج هي ناقلات مجموعة الميثيل المرتبطة بالهستون (Histone lysine methyltranserase) وناقلات الميثيل المرتبطة بالبروتين والأرجينين [124][125] (protein arginine methyltransferase) .

دراسات التوائم

أظهرت دراسات حديثة على التوائم المتطابقين وغير المتطابقين أدلّة على تأثير فوق جيني في البشر [78][120][126]

فمِن الممكن أنّ الاختلاف في البيئة يسبّب تأثيرات فوق جينيّة طويلة الأمد، وتطوّرًا مختلفًا.[120] ويبدو أنّ عامل العمر مهمّ جدًا لتراكم الاختلافات فوق الجينيّة بين الأخوين.[78] وأفادت دراسة حديثة على 114 توأم متطابق و80 توأم غير متطابق أنّ انقسامًا متشابهًا للكيسة الأريميّة (Blastocyst) بين الأخوين ينتج تشابهًا في الصفات فوق الجينيّة، أي أنّ البيئة الدقيقة المحيطة بالجنين في المرحلة المبكّرة من حياته في الرّحم قد تكون مهمّة جدًا للتأثيرات فوق الجينيّة.[127]

علم ما فوق الجينات في الكائنات الحيّة الدقيقة

بكتيريا ال "إي كولاي" E.coli

لدى البكتيريا العديد من العمليّات فوق الجينيّة المشابهة، مثل مثيلة الحمض النوويّ DNA لكن مع بعض الاختلافات في الحمض النوويّ الممثيل (الأدينين بدل السيتوسين)، مثيلة الأدينين تعطي إشارةً للتكاثر، وإصلاح الأخطاء، والتحكّم بتمظهر الجينات.[127][128]

ثمّة العديد من المشاريع التي أظهرت قدرتنا على جمع المعلومات فوق الجينيّة من البكتيريا[127][128][129][130]

في الثقافة الشعبيّة

تمّ ذكر علم ما فوق الجينات وتقنيات التحكّم به المستخدمة من قبل البشر للنجاة واستمرار الجنس البشريّ في الحياة، في رواية للكاتب نيل ستيفنسون، الصادرة عام 2015 واسمها "Seveneves" حيث جاء فيها أنّ البشر ينجون من الأخطار بواسطة عمليّة فوق جينيّة تدعى “going epi”.

مقالات ذات صلة

علم التخلق المتعاقب (علم ما فوق الحينات)

المراجع

  1. Moore, David S. (2015). The Developing Genome: An Introduction to Behavioral Epigenetics (الطبعة 1st). Oxford University Press.  . مؤرشف من الأصل في 11 أبريل 2020.
  2. "Epigenetics". Icahn School of Medicine at Mount Sinai. مؤرشف من الأصل في 4 نوفمبر 201526 مايو 2015.
  3. Ledford H (2008). "Disputed definitions". Nature. 455 (7216): 1023–8. doi:10.1038/4551023a. PMID 18948925.
  4. Spector, Tim (2012). Identically Different: Why You Can Change Your Genes. London: Weidenfeld & Nicolson. صفحة 8. Just over ten years ago researchers found that the diets of حمل أمs could alter the behaviour of جينs in their children and that these changes could last a lifetime and then be passed on in turn to their children. The genes were literally being switched on or off by a new mechanism we call epigenetics – meaning in Greek 'around the gene'. Contrary to traditional genetic dogma, these changes could be transferred to the next generation. In this case the mothers just happened to be rats, but recent similar findings in humans have created a revolution in our thinking.
  5. Carey N. (2011): Epigenetics revolution: How modern biology is rewriting our understanding of genetics, disease and inheritance. Icon Books, London, (ردمك ); (ردمك ).
  6. Bird A (May 2007). "Perceptions of epigenetics". [[نيتشر (مجلة)|]]. 447 (7143): 396–8. Bibcode:2007Natur.447..396B. doi:10.1038/nature05913. PMID 17522671.
  7. "Special report: 'What genes remember' by Philip Hunter | Prospect Magazine May 2008 issue 146". Web.archive.org. 1 May 2008. مؤرشف من الأصل في 01 مايو 200826 يوليو 2012.
  8. Reik W (May 2007). "Stability and flexibility of epigenetic gene regulation in mammalian development". Nature. 447 (7143): 425–32. Bibcode:2007Natur.447..425R. doi:10.1038/nature05918. PMID 17522676.
  9. قاموس أكسفورد الإنجليزي: "The word is used by W. Harvey, Exercitationes 1651, p. 148, and in the English Anatomical Exercitations 1653, p. 272. It is explained to mean ‘partium super-exorientium additamentum’, ‘the additament of parts budding one out of another’."
  10. Waddington CH (1942). "The epigenotype". Endeavour. 1: 18–20. "For the purpose of a study of inheritance, the relation between phenotypes and genotypes [...] is, from a wider biological point of view, of crucial importance, since it is the kernel of the whole problem of development. Many geneticists have recognized this and attempted to discover the processes involved in the mechanism by which the genes of the genotype bring about phenotypic effects. The first step in such an enterprise is – or rather should be, since it is often omitted by those with an undue respect for the powers of reason – to describe what can be seen of the developmental processes. For enquiries of this kind, the word ‘phenogenetics’ was coined by Haecker [1918, Phänogenetik]. The second and more important part of the task is to discover the causal mechanisms at work, and to relate them as far as possible to what experimental embryology has already revealed of the mechanics of development. We might use the name ‘epigenetics’ for such studies, thus emphasizing their relation to the concepts, so strongly favourable to the classical theory of epigenesis, which have been reached by the experimental embryologists. We certainly need to remember that between genotype and phenotype, and connecting them to each other, there lies a whole complex of developmental processes. It is convenient to have a name for this complex: ‘epigenotype’ seems suitable."
  11. See preformationism for historical background. قاموس أكسفورد الإنجليزي: "the theory that the germ is brought into existence (by successive accretions), and not merely developed, in the process of reproduction. [...] The opposite theory was formerly known as the ‘theory of evolution’; to avoid the ambiguity of this name, it is now spoken of chiefly as the ‘theory of preformation’, sometimes as that of ‘encasement’ or ‘emboîtement’."
  12. C. H. Waddington (1953). The Epigenetics of Birds. Cambridge University Press. صفحات 1–.  . مؤرشف من الأصل في 11 أبريل 2020. (2014 edition)
  13. Hall BK (15 January 2004). "In search of evolutionary developmental mechanisms: the 30-year gap between 1944 and 1974". 302. 302 (1): 5–18. doi:10.1002/jez.b.20002. PMID 14760651.
  14. Alvarez-Buylla ER, Chaos A, Aldana M, Benítez M, Cortes-Poza Y, Espinosa-Soto C, Hartasánchez DA, Lotto RB, Malkin D, Escalera Santos GJ, Padilla-Longoria P (November 3, 2008). "Floral Morphogenesis: Stochastic Explorations of a Gene Network Epigenetic Landscape". PLoS ONE. 3: e3626. Bibcode:2008PLoSO...3.3626A. doi:10.1371/journal.pone.0003626. PMID 18978941. مؤرشف من الأصل في 2 أبريل 2017.
  15. Rabajante JF, Babierra AL (January 30, 2015). "Branching and oscillations in the epigenetic landscape of cell-fate determination". Progress in Biophysics and Molecular Biology. doi:10.1016/j.pbiomolbio.2015.01.006. PMID 25641423. مؤرشف من الأصل في 11 أبريل 2020.
  16. Gottlieb G (1991). "Epigenetic systems view of human development". Developmental Psychology. 27 (1): 33–34. doi:10.1037/0012-1649.27.1.33.
  17. Gilbert Gottlieb. Probabilistic epigenesis, Developmental Science 10:1 (2007), 1–11 نسخة محفوظة 28 أغسطس 2017 على موقع واي باك مشين.
  18. Boeree, C. George, (1997/2006), Personality Theories, Erik Erikson - تصفح: نسخة محفوظة 12 يوليو 2017 على موقع واي باك مشين.
  19. Erikson, Erik (1968). Identity: Youth and Crisis. Chapter 3: W.W. Norton and Company, Inc. صفحة 92.
  20. "Epigenetics". Bio-Medicine.org. مؤرشف من الأصل في 7 أكتوبر 201821 مايو 2011.
  21. Holliday R (Jan 30, 1990). "DNA Methylation and Epigenetic Inheritance". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 326 (1235): 329–338. Bibcode:1990RSPTB.326..329H. doi:10.1098/rstb.1990.0015.
  22. Riggs AD, Russo VE, Martienssen RA (1996). Epigenetic mechanisms of gene regulation. Plainview, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press.  .
  23. Beware the pseudo gene genies Beware the pseudo gene genies The Guardian - تصفح: نسخة محفوظة 14 نوفمبر 2017 على موقع واي باك مشين.
  24. "Overview". NIH Roadmap Epigenomics Project. مؤرشف من الأصل في 23 أكتوبر 2018.
  25. Berger SL, Kouzarides T, Shiekhattar R, Shilatifard A (2009). "An operational definition of epigenetics". Genes Dev. 23 (7): 781–3. doi:10.1101/gad.1787609. PMC . PMID 19339683. مؤرشف من الأصل في 11 أبريل 2020.
  26. Chandler VL (February 2007). "Paramutation: from maize to mice". Cell. 128 (4): 641–5. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501.
  27. Epigenetic changes and nontargeted radiation effects—is there a link?. Environ. Mol. Mutagen.. January 2008;49(1):16–25. معرف الوثيقة الرقمي:10.1002/em.20361. PMID 18172877.
  28. Ilnytskyy Y, Kovalchuk O (September 2011). "Non-targeted radiation effects-an epigenetic connection". Mutat. Res. 714 (1–2): 113–25. doi:10.1016/j.mrfmmm.2011.06.014. PMID 21784089.
  29. Friedl AA, Mazurek B, Seiler DM (2012). "Radiation-induced alterations in histone modification patterns and their potential impact on short-term radiation effects". Front Oncol. 2: 117. doi:10.3389/fonc.2012.00117. PMC . PMID 23050241.
  30. Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV (July 2007). "DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation". PLoS Genet. 3 (7): e110. doi:10.1371/journal.pgen.0030110. PMC . PMID 17616978.
  31. O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). Lee JT (المحرر). "Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island". PLoS Genet. 4 (8): e1000155. doi:10.1371/journal.pgen.1000155. PMC . PMID 18704159.
  32. Malanga M, Althaus FR (2005). "The role of poly(ADP-ribose) in the DNA damage signaling network". Biochem Cell Biol. 83 (3): 354–364. doi:10.1139/o05-038. PMID 15959561.
  33. Gottschalk AJ, Timinszky G, Kong SE, Jin J, Cai Y, Swanson SK, Washburn MP, Florens L, Ladurner AG, Conaway JW, Conaway RC (August 2009). "Poly(ADP-ribosyl)ation directs recruitment and activation of an ATP-dependent chromatin remodeler". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (33): 13770–4. Bibcode:2009PNAS..10613770G. doi:10.1073/pnas.0906920106. PMC . PMID 19666485.
  34. Lin JC, Jeong S, Liang G, Takai D, Fatemi M, Tsai YC, Egger G, Gal-Yam EN, Jones PA (November 2007). "Role of nucleosomal occupancy in the epigenetic silencing of the MLH1 CpG island". Cancer Cell. 12 (5): 432–44. doi:10.1016/j.ccr.2007.10.014. PMID 17996647.
  35. Tabish AM, Poels K, Hoet P, Godderis L (2012). Chiariotti L (المحرر). "Epigenetic factors in cancer risk: effect of chemical carcinogens on global DNA methylation pattern in human TK6 cells". PLoS ONE. 7 (4): e34674. Bibcode:2012PLoSO...734674T. doi:10.1371/journal.pone.0034674. PMC . PMID 22509344.
  36. Burdge GC, Hoile SP, Uller T, Thomas NA, Gluckman PD, Hanson MA, Lillycrop KA (2011). Imhof A (المحرر). "Progressive, transgenerational changes in offspring phenotype and epigenotype following nutritional transition". PLoS ONE. 6 (11): e28282. Bibcode:2011PLoSO...628282B. doi:10.1371/journal.pone.0028282. PMC . PMID 22140567.
  37. Fang M, Chen D, Yang CS (January 2007). "Dietary polyphenols may affect DNA methylation". J. Nutr. 137 (1 Suppl): 223S–228S. PMID 17182830.
  38. Olaharski AJ, Rine J, Marshall BL, Babiarz J, Zhang L, Verdin E, Smith MT (December 2005). "The flavoring agent dihydrocoumarin reverses epigenetic silencing and inhibits sirtuin deacetylases". PLoS Genet. 1 (6): e77. doi:10.1371/journal.pgen.0010077. PMC . PMID 16362078.
  39. Kikuno N, Shiina H, Urakami S, Kawamoto K, Hirata H, Tanaka Y, Majid S, Igawa M, Dahiya R (August 2008). "Genistein mediated histone acetylation and demethylation activates tumor suppressor genes in prostate cancer cells". Int. J. Cancer. 123 (3): 552–60. doi:10.1002/ijc.23590. PMID 18431742.
  40. Davis JN, Kucuk O, Djuric Z, Sarkar FH (June 2001). "Soy isoflavone supplementation in healthy men prevents NF-kappa B activation by TNF-alpha in blood lymphocytes". Free Radic. Biol. Med. 30 (11): 1293–302. doi:10.1016/S0891-5849(01)00535-4. PMID 11368927.
  41. Djuric Z, Chen G, Doerge DR, Heilbrun LK, Kucuk O (October 2001). "Effect of soy isoflavone supplementation on markers of oxidative stress in men and women". Cancer Lett. 172 (1): 1–6. doi:10.1016/S0304-3835(01)00627-9. PMID 11595123.
  42. Kropat C, Mueller D, Boettler U, Zimmermann K, Heiss EH, Dirsch VM, Rogoll D, Melcher R, Richling E, Marko D (March 2013). "Modulation of Nrf2-dependent gene transcription by bilberry anthocyanins in vivo". Mol Nutr Food Res. 57 (3): 545–50. doi:10.1002/mnfr.201200504. PMID 23349102.
  43. Baron R, Vellore NA (2012). "LSD1/CoREST is an allosteric nanoscale clamp regulated by H3-histone-tail molecular recognition". Proc Natl Acad Sci U S A. 109 (31): 12509–14. Bibcode:2012PNAS..10912509B. doi:10.1073/pnas.1207892109. PMC . PMID 22802671.
  44. Jablonka E, Lamb MJ, Lachmann M (September 1992). "Evidence, mechanisms and models for the inheritance of acquired characteristics". J. Theor. Biol. 158 (2): 245–268. doi:10.1016/S0022-5193(05)80722-2.
  45. Ptashne M (April 2007). "On the use of the word 'epigenetic". Curr. Biol. 17 (7): R233–6. doi:10.1016/j.cub.2007.02.030. PMID 17407749.
  46. Jenuwein T, Laible G, Dorn R, Reuter G (January 1998). "SET domain proteins modulate chromatin domains in eu- and heterochromatin". Cell. Mol. Life Sci. 54 (1): 80–93. doi:10.1007/s000180050127. PMID 9487389.
  47. Slotkin RK, Martienssen R (April 2007). "Transposable elements and the epigenetic regulation of the genome". Nature Reviews Genetics. 8 (4): 272–85. doi:10.1038/nrg2072. PMID 17363976.
  48. Li E, Bestor TH, Jaenisch R (June 1992). "Targeted mutation of the DNA methyltransferase gene results in embryonic lethality". Cell. 69 (6): 915–26. doi:10.1016/0092-8674(92)90611-F. PMID 1606615.
  49. Robertson KD, Uzvolgyi E, Liang G, Talmadge C, Sumegi J, Gonzales FA, Jones PA (June 1999). "The human DNA methyltransferases (DNMTs) 1, 3a and 3b: coordinate mRNA expression in normal tissues and overexpression in tumors". Nucleic Acids Res. 27 (11): 2291–8. doi:10.1093/nar/27.11.2291. PMC . PMID 10325416.
  50. Chuang LS, Ian HI, Koh TW, Ng HH, Xu G, Li BF (September 1997). "Human DNA-(cytosine-5) methyltransferase-PCNA complex as a target for p21WAF1". Science. 277 (5334): 1996–2000. doi:10.1126/science.277.5334.1996. PMID 9302295.
  51. Robertson KD, Wolffe AP (October 2000). "DNA methylation in health and disease". Nature Reviews Genetics. 1 (1): 11–9. doi:10.1038/35049533. PMID 11262868.
  52. Li E, Beard C, Jaenisch R (November 1993). "Role for DNA methylation in genomic imprinting". Nature. 366 (6453): 362–5. Bibcode:1993Natur.366..362L. doi:10.1038/366362a0. PMID 8247133.
  53. Viens A, Mechold U, Brouillard F, Gilbert C, Leclerc P, Ogryzko V (July 2006). "Analysis of human histone H2AZ deposition in vivo argues against its direct role in epigenetic templating mechanisms". Mol. Cell. Biol. 26 (14): 5325–35. doi:10.1128/MCB.00584-06. PMC . PMID 16809769.
  54. Ogryzko VV (2008). "Erwin Schroedinger, Francis Crick and epigenetic stability". Biol. Direct. 3: 15. doi:10.1186/1745-6150-3-15. PMC . PMID 18419815.
  55. Nottke A, Colaiácovo MP, Shi Y (March 2009). "Developmental roles of the histone lysine demethylases". Development. 136 (6): 879–89. doi:10.1242/dev.020966. PMC . PMID 19234061.
  56. Rosenfeld JA, Wang Z, Schones DE, Zhao K, DeSalle R, Zhang MQ (2009). "Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome". BMC Genomics. 10: 143. doi:10.1186/1471-2164-10-143. PMC . PMID 19335899.
  57. Sneppen K, Micheelsen MA, Dodd IB (April 15, 2008). "Ultrasensitive gene regulation by positive feedback loops in nucleosome modification". Molecular systems biology. 4 (1): 182. doi:10.1038/msb.2008.21. PMC . PMID 18414483. مؤرشف من الأصل في 11 أبريل 202005 مايو 2014.
  58. "Epigenetic cell memory". Cmol.nbi.dk. مؤرشف من الأصل في 26 أكتوبر 201726 يوليو 2012.
  59. Dodd IB, Micheelsen MA, Sneppen K, Thon G (May 2007). "Theoretical analysis of epigenetic cell memory by nucleosome modification". Cell. 129 (4): 813–22. doi:10.1016/j.cell.2007.02.053. PMID 17512413.
  60. Morris KL (2008). "Epigenetic Regulation of Gene Expression". RNA and the Regulation of Gene Expression: A Hidden Layer of Complexity. Norfolk, England: Caister Academic Press.  .
  61. Mattick JS, Amaral PP, Dinger ME, Mercer TR, Mehler MF (January 2009). "RNA regulation of epigenetic processes". BioEssays. 31 (1): 51–9. doi:10.1002/bies.080099. PMID 19154003.
  62. Choi CQ (25 May 2006). "The Scientist: RNA can be hereditary molecule". The Scientist. مؤرشف من الأصل في 11 أكتوبر 20102006.
  63. Bernal JE, Duran C, Papiha SS (2012). "Transcriptional and epigenetic regulation of human microRNAs". Cancer Lett. 331 (1): 1–10. doi:10.1016/j.canlet.2012.12.006. PMID 3246373.
  64. Browse miRBase by species - تصفح: نسخة محفوظة 17 يوليو 2017 على موقع واي باك مشين.
  65. Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM, Castle J, Bartel DP, Linsley PS, Johnson JM (2005). "Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs". Nature. 433 (7027): 769–773. Bibcode:2005Natur.433..769L. doi:10.1038/nature03315. PMID 15685193.
  66. Lee D, Shin C (2012). "MicroRNA-target interactions: new insights from genome-wide approaches". Ann N Y Acad Sci. 1271: 118–28. doi:10.1111/j.1749-6632.2012.06745.x. PMID 23050973.
  67. Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (2009). "Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs". Genome Res. 19 (1): 92–105. doi:10.1101/gr.082701.108. PMC . PMID 18955434.
  68. Goll MG, Bestor TH (2005). "Eukaryotic cytosine methyltransferases". Annu Rev Biochem. 74: 481–514. doi:10.1146/annurev.biochem.74.010904.153721. PMID 15952895.
  69. Guifang Jia; Ye Fu; Xu Zhao; Qing Dai; Guanqun Zheng; Ying Yang; Chengqi Yi; Lindahl, Tomas; Tao Pan; Yun-Gui Yang; Chuan He (16 October 2011). "N6-Methyladenosine in nuclear RNA is a major substrate of the obesity-associated FTO". Nature Chemical Biology. 7 (12): 885–887. doi:10.1038/nchembio.687. PMC . PMID 22002720.
  70. "New research links common RNA modification to obesity". Physorg.com. مؤرشف من الأصل في 11 أبريل 202026 يوليو 2012.
  71. Howden BP, Beaume M, Harrison PF, Hernandez D, Schrenzel J, Seemann T, Francois P, Stinear TP (August 2013). "Analysis of the Small RNA Transcriptional Response in Multidrug-Resistant Staphylococcus aureus after Antimicrobial Exposure". Antimicrob. Agents Chemother. 57 (8): 3864–74. doi:10.1128/AAC.00263-13. PMC . PMID 23733475.
  72. sRNATarBase 2.0 A comprehensive database of bacterial SRNA targets verified by experiments - تصفح: نسخة محفوظة 25 مارس 2017 على موقع واي باك مشين.
  73. Genomics maps for small non-coding RNA's and their targets in microbial genomes - تصفح: نسخة محفوظة 08 يونيو 2017 على موقع واي باك مشين.
  74. Yool A, Edmunds WJ (1998). "Epigenetic inheritance and prions". Journal of Evolutionary Biology. 11 (2): 241–242. doi:10.1007/s000360050085.
  75. Cox BS (1965). "[PSI], a cytoplasmic suppressor of super-suppression in yeast". Heredity. 20 (4): 505–521. doi:10.1038/hdy.1965.65.
  76. Lacroute F (May 1971). "Non-Mendelian mutation allowing ureidosuccinic acid uptake in yeast". J. Bacteriol. 106 (2): 519–22. PMC . PMID 5573734.
  77. Liebman SW, Sherman F (September 1979). "Extrachromosomal psi+ determinant suppresses nonsense mutations in yeast". J. Bacteriol. 139 (3): 1068–71. PMC . PMID 225301.
  78. True HL, Lindquist SL (September 2000). "A yeast prion provides a mechanism for genetic variation and phenotypic diversity". Nature. 407 (6803): 477–83. doi:10.1038/35035005. PMID 11028992.
  79. Shorter J, Lindquist S (June 2005). "Prions as adaptive conduits of memory and inheritance". Nature Reviews Genetics. 6 (6): 435–50. doi:10.1038/nrg1616. PMID 15931169.
  80. Giacomelli MG, Hancock AS, Masel J (2007). "The conversion of 3′ UTRs into coding regions". Molecular Biology & Evolution. 24 (2): 457–464. doi:10.1093/molbev/msl172. PMC . PMID 17099057.
  81. Lancaster AK, Bardill JP, True HL, Masel J (2010). "The Spontaneous Appearance Rate of the Yeast Prion PSI+ and Its Implications for the Evolution of the Evolvability Properties of the PSI+ System". Genetics. 184 (2): 393–400. doi:10.1534/genetics.109.110213. PMC . PMID 19917766.
  82. Sapp J (1991). "Concepts of organization. The leverage of ciliate protozoa". Dev. Biol. (NY). 7: 229–58. doi:10.1007/978-1-4615-6823-0_11. PMID 1804215.
  83. Sapp J (2003). Genesis: the evolution of biology. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press.  .
  84. Gray RD, Oyama S, Griffiths PE (2003). Cycles of Contingency: Developmental Systems and Evolution (Life and Mind: Philosophical Issues in Biology and Psychology). Cambridge, Mass: The MIT Press.  .
  85. Teif VB, Beshnova DA, Vainshtein Y, Marth C, Mallm JP, Höfer T, Rippe K (8 May 2014). "Nucleosome repositioning links DNA (de)methylation and differential CTCF binding during stem cell development". Genome Research. 24: 1285–1295. doi:10.1101/gr.164418.113. PMID 24812327.
  86. Griesemer J, Haber MH, Yamashita G, Gannett L (March 2005). "Critical Notice: Cycles of Contingency – Developmental Systems and Evolution". Biology & Philosophy. 20 (2–3): 517–544. doi:10.1007/s10539-004-0836-4.
  87. Chapter: "Nervous System Development" in "Epigenetics," by Benedikt Hallgrimsson and Brian Hall
  88. Costa S, Shaw P (March 2007). "Open minded' cells: how cells can change fate" ( كتاب إلكتروني PDF ). Trends Cell Biol. 17 (3): 101–6. doi:10.1016/j.tcb.2006.12.005. PMID 17194589. مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في 15 أغسطس 2018. This might suggest that plant cells do not use or require a cellular memory mechanism and just respond to positional information. However, it has been shown that plants do use cellular memory mechanisms mediated by PcG proteins in several processes, ... (p.104)
  89. Cooney CA, Dave AA, Wolff GL (August 2002). "Maternal methyl supplements in mice affect epigenetic variation and DNA methylation of offspring". J. Nutr. 132 (8 Suppl): 2393S–2400S. PMID 12163699.
  90. Waterland RA, Jirtle RL (August 2003). "Transposable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation". Mol. Cell. Biol. 23 (15): 5293–300. doi:10.1128/MCB.23.15.5293-5300.2003. PMC . PMID 12861015.
  91. Fearful Memories Passed Down to Mouse Descendants: Genetic imprint from traumatic experiences carries through at least two generations, By Ewen Callaway and Nature magazine | Sunday, 1 December 2013. نسخة محفوظة 8 يوليو 2019 على موقع واي باك مشين.
  92. Mice can 'warn' sons, grandsons of dangers via sperm, by Mariette Le Roux, 12/1/13. نسخة محفوظة 30 يوليو 2016 على موقع واي باك مشين.
  93. G. Francis, "Too Much Success for Recent Groundbreaking Epigenetic Experiments" http://www.genetics.org/content/198/2/449.abstract
  94. Dias BG, Ressler KJ (2014). "Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations". Nat. Neurosci. 17: 89–96. doi:10.1038/nn.3594. PMC . PMID 24292232. (see comment by Gonzalo Otazu)
  95. Epigenetics Paper Raises Questions | The Scientist Magazine® - تصفح: نسخة محفوظة 25 مارس 2017 على موقع واي باك مشين.
  96. Lamb MJ, Jablonka E (2005). Evolution in four dimensions: genetic, epigenetic, behavioral, and symbolic variation in the history of life. Cambridge, Mass: MIT Press.  .
  97. See also دينيس نوبل The Music of Life see esp pp. 93–8 and p. 48 where he cites Jablonka & Lamb and Massimo Pigliucci's review of Jablonka and Lamb in [[نيتشر (مجلة)|]] 435, 565–566 (2 June 2005)
  98. Danchin É, Charmantier A, Champagne FA, Mesoudi A, Pujol B, Blanchet S (2011). "Beyond DNA: integrating inclusive inheritance into an extended theory of evolution". Nature Reviews Genetics. 12: 475–486. doi:10.1038/nrg3028. PMID 21681209. مؤرشف من الأصل في 11 أبريل 2020.
  99. Maynard Smith J (1990). "Models of a Dual Inheritance System". Journal of Theoretical Biology. 143 (1): 41–53. doi:10.1016/S0022-5193(05)80287-5. PMID 2359317.
  100. Lynch M (2007). "The frailty of adaptive hypotheses for the origins of organismal complexity". PNAS. 104 (suppl. 1): 8597–8604. Bibcode:2007PNAS..104.8597L. doi:10.1073/pnas.0702207104. PMC . PMID 17494740.
  101. Thomas Dickens, Qazi Rahman. (2012). The extended evolutionary synthesis and the role of soft inheritance in evolution. Proceedings of the Royal Society: B biological sciences, 279 (1740). pp. 2913-2921. نسخة محفوظة 30 أكتوبر 2017 على موقع واي باك مشين.
  102. Rando OJ, Verstrepen KJ (February 2007). "Timescales of genetic and epigenetic inheritance". Cell. 128 (4): 655–68. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504.
  103. Lancaster AK, Masel J (1 September 2009). "The evolution of reversible switches in the presence of irreversible mimics". Evolution. 63 (9): 2350–2362. doi:10.1111/j.1558-5646.2009.00729.x. PMC . PMID 19486147.
  104. Graaf, Adriaan van der; Wardenaar, René; Neumann, Drexel A.; Taudt, Aaron; Shaw, Ruth G.; Jansen, Ritsert C.; Schmitz, Robert J.; Colomé-Tatché, Maria; Johannes, Frank (2015-05-11). "Rate, spectrum, and evolutionary dynamics of spontaneous epimutations". Proceedings of the National Academy of Sciences. 112: 201424254. doi:10.1073/pnas.1424254112. ISSN 0027-8424. مؤرشف من الأصل في 11 أبريل 202012 مايو 2015.
  105. Griswold CK, Masel J (2009). Úbeda F (المحرر). "Complex Adaptations Can Drive the Evolution of the Capacitor PSI+, Even with Realistic Rates of Yeast Sex". PLoS Genetics. 5 (6): e1000517. doi:10.1371/journal.pgen.1000517. PMC . PMID 19521499. مؤرشف من الأصل في 3 أكتوبر 2017.
  106. Jablonka E, Raz G (June 2009). "Transgenerational epigenetic inheritance: prevalence, mechanisms, and implications for the study of heredity and evolution". Q Rev Biol. 84 (2): 131–76. doi:10.1086/598822. PMID 19606595.
  107. Davies, Hazel (2008). Do Butterflies Bite?: Fascinating Answers to Questions about Butterflies and Moths (Animals Q&A). Rutgers University Press.
  108. Lewis ZA, Honda S, Khlafallah TK, Jeffress JK, Freitag M, Mohn F, Schübeler D, Selker EU (March 2009). "Relics of repeat-induced point mutation direct heterochromatin formation in Neurospora crassa". Genome Res. 19 (3): 427–37. doi:10.1101/gr.086231.108. PMC . PMID 19092133.
  109. Jorg Tost (2008). Epigenetics. Norfolk, England: Caister Academic Press.  .
  110. Schadt EE, Banerjee O, Fang G, Feng Z, Wong WH, Zhang X, Kislyuk A, Clark TA, Luong K, Keren-Paz A, Chess A, Kumar V, Chen-Plotkin A, Sondheimer N, Korlach J, Kasarskis A (2012). "Modeling kinetic rate variation in third generation DNA sequencing data to detect putative modifications to DNA bases". Genome Research. 23 (1): 129–41. doi:10.1101/gr.136739.111. PMC . PMID 23093720.
  111. Davis BM, Chao MC, Waldor MK (2013). "Entering the era of bacterial epigenomics with single molecule real time DNA sequencing". Current Opinion in Microbiology. 16 (2): 192–8. doi:10.1016/j.mib.2013.01.011. PMC . PMID 23434113.
  112. Lluch-Senar M, Luong K, Lloréns-Rico V, Delgado J, Fang G, Spittle K, Clark TA, Schadt E, Turner SW, Korlach J, Serrano L (2013). Richardson PM (المحرر). "Comprehensive Methylome Characterization of Mycoplasma genitalium and Mycoplasma pneumoniae at Single-Base Resolution". PLoS Genetics. 9 (1): e1003191. doi:10.1371/journal.pgen.1003191. PMC . PMID 23300489.
  113. Murray IA, Clark TA, Morgan RD, Boitano M, Anton BP, Luong K, Fomenkov A, Turner SW, Korlach J, Roberts RJ (2012). "The methylomes of six bacteria". Nucleic Acids Research. 40 (22): 11450–62. doi:10.1093/nar/gks891. PMC . PMID 23034806.
  114. Fang G, Munera D, Friedman DI, Mandlik A, Chao MC, Banerjee O, Feng Z, Losic B, Mahajan MC, Jabado OJ, Deikus G, Clark TA, Luong K, Murray IA, Davis BM, Keren-Paz A, Chess A, Roberts RJ, Korlach J, Turner SW, Kumar V, Waldor MK, Schadt EE (2012). "Genome-wide mapping of methylated adenine residues in pathogenic Escherichia coli using single-molecule real-time sequencing". Nature Biotechnology. 30 (12): 1232–9. doi:10.1038/nbt.2432. PMID 23138224.
  115. Casadesús J, Low D (September 2006). "Epigenetic gene regulation in the bacterial world". Microbiol. Mol. Biol. Rev. 70 (3): 830–56. doi:10.1128/MMBR.00016-06. PMC . PMID 16959970.
  116. Chahwan R, Wontakal SN, Roa S (March 2011). "The multidimensional nature of epigenetic information and its role in disease". Discov Med. 11 (58): 233–43. PMID 21447282.
  117. Beil, Laura (Winter 2008). "Medicine's New Epicenter? Epigenetics: New field of epigenetics may hold the secret to flipping cancer's "off" switch". CURE (Cancer Updates, Research and Education). مؤرشف من الأصل في 11 سبتمبر 2014.
  118. Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, Ropero S, Setien F, Ballestar ML, Heine-Suñer D, Cigudosa JC, Urioste M, Benitez J, Boix-Chornet M, Sanchez-Aguilera A, Ling C, Carlsson E, Poulsen P, Vaag A, Stephan Z, Spector TD, Wu YZ, Plass C, Esteller M (July 2005). "Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (30): 10604–9. Bibcode:2005PNAS..10210604F. doi:10.1073/pnas.0500398102. PMC . PMID 16009939.
  119. Kaminsky ZA, Tang T, Wang SC, Ptak C, Oh GH, Wong AH, Feldcamp LA, Virtanen C, Halfvarson J, Tysk C, McRae AF, Visscher PM, Montgomery GW, Gottesman II, Martin NG, Petronis A (February 2009). "DNA methylation profiles in monozygotic and dizygotic twins". Nat. Genet. 41 (2): 240–5. doi:10.1038/ng.286. PMID 19151718.
  120. "NOVA | Transcripts | Ghost in Your Genes". PBS. 16 October 2007. مؤرشف من الأصل في 28 سبتمبر 201826 يوليو 2012.
  121. Ballestar E (2010). "Epigenetics lessons from twins: prospects for autoimmune disease". Clin Rev Allergy Immunol. 39 (1): 30–41. doi:10.1007/s12016-009-8168-4. PMID 19653134.
  122. Kaminsky ZA, Tang T, Wang SC, Ptak C, Oh GH, Wong AH, Feldcamp LA, Virtanen C, Halfvarson J, Tysk C, McRae AF, Visscher PM, Montgomery GW, Gottesman II, Martin NG, Petronis A (2009). "DNA methylation profiles in monozygotic and dizygotic twins". Nat Genet. 41 (2): 240–245. doi:10.1038/ng.286. PMID 19151718.
  123. الوراثة المندلية البشرية عبر الإنترنت (OMIM) 105830
  124. Wood AJ, Oakey RJ (November 2006). "Genomic imprinting in mammals: emerging themes and established theories". PLoS Genet. 2 (11): e147. doi:10.1371/journal.pgen.0020147. PMC . PMID 17121465.
  125. Knoll JH, Nicholls RD, Magenis RE, Graham JM, Lalande M, Latt SA (February 1989). "Angelman and Prader-Willi syndromes share a common chromosome 15 deletion but differ in parental origin of the deletion". Am. J. Med. Genet. 32 (2): 285–90. doi:10.1002/ajmg.1320320235. PMID 2564739.
  126. Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, Edvinsson S, Northstone K, Sjöström M, Golding J (February 2006). "Sex-specific, male-line transgenerational responses in humans". Eur. J. Hum. Genet. 14 (2): 159–66. doi:10.1038/sj.ejhg.5201538. PMID 16391557. روبرت وينستون refers to this study in a lecture; see also discussion at جامعة ليدز, here [1] - تصفح: نسخة محفوظة 14 ديسمبر 2013 على موقع واي باك مشين.
  127. Wood LD, Parsons DW, Jones S, Lin J, Sjöblom T, Leary RJ, Shen D, Boca SM, Barber T, Ptak J, Silliman N, Szabo S, Dezso Z, Ustyanksky V, Nikolskaya T, Nikolsky Y, Karchin R, Wilson PA, Kaminker JS, Zhang Z, Croshaw R, Willis J, Dawson D, Shipitsin M, Willson JK, Sukumar S, Polyak K, Park BH, Pethiyagoda CL, Pant PV, Ballinger DG, Sparks AB, Hartigan J, Smith DR, Suh E, Papadopoulos N, Buckhaults P, Markowitz SD, Parmigiani G, Kinzler KW, Velculescu VE, Vogelstein B (2007). "The genomic landscapes of human breast and colorectal cancers". Science. 318 (5853): 1108–1113. Bibcode:2007Sci...318.1108W. doi:10.1126/science.1145720. PMID 17932254.
  128. Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW (2010). "Hereditary and familial colon cancer". Gastroenterology. 138 (6): 2044–2058. doi:10.1053/j.gastro.2010.01.054. PMID 20420945.
  129. Robison AJ, Nestler EJ (November 2011). "Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction". Nat. Rev. Neurosci. 12 (11): 623–637. doi:10.1038/nrn3111. PMC . PMID 21989194.
  130. Nestler EJ (December 2013). "Cellular basis of memory for addiction". Dialogues Clin. Neurosci. 15 (4): 431–443. PMC . PMID 24459410.

روابط خارجيّة

  • Haque FN, Gottesman II, Wong AH (May 2009). "Not really identical: epigenetic differences in monozygotic twins and implications for twin studies in psychiatry". Am J Med Genet C Semin Med Genet 151C (2): 136–41. doi:10.1002/ajmg.c.30206. ببمد 19378334.
  • The Human Epigenome Project (HEP)
  • The Epigenome Network of Excellence (NoE)
  • Canadian Epigenetics, Environment and Health Research Consortium (CEEHRC)
  • The Epigenome Network of Excellence (NoE)- public international site
  • DNA Is Not Destiny – Discover Magazine cover story
  • BBC – Horizon – 2005 – The Ghost In Your Genes
  • Epigenetics article at Hopkins Medicine
  • Towards a global map of epigenetic variation

طب

موسوعات ذات صلة :