الرئيسيةعريقبحث

فوسفوديستراز

مركب كيميائي

☰ جدول المحتويات

حلقي
معسكر

الفوسفوديستراز ( PDE ) هو إنزيم يكسر رابطة الفوسفوديستر . عادة ، يشير فوسفوديستراز إلى فوسفوديستراز نوكليوتيد دوري ، والتي لها أهمية سريرية كبيرة ويتم وصفها أدناه. ومع ذلك ، هناك العديد من العائلات الأخرى من فوسفوديستراز ، بما في ذلك فوسفوليباز C و D ، autotaxin ، sphingomyelin phosphodiesterase ، ديوكسي رييو توكلياز ، ريبونوكلياز ، و انزيمات الاقتطاع المقيدة (والتي تكسر جميعها العمود الفقري الفوسفوديستر للحمض النووي أو RNA ) ، بالإضافة إلى العديد من العناصر الأقل تميزًا. فسفوريستراز جزيء صغير.

تشتمل فوسفوديستراز النيوكليوتيد الحلقية على مجموعة من الإنزيمات التي تحلل رابطة الفوسفوديستر في جزيئات الرسول الثانية cAMP و cGMP . ينظمون توطين ومدة واتساع إشارات النوكليوتيد الدوري داخل المجالات تحت الخلوية. لذا فإن PDEs هي منظمات مهمة في نقل الإشارة بوساطة جزيئات المراسلة الثانية هذه.

التاريخ

تم عزل هذه الأشكال المتعددة (الأشكال المتشابهة أو الأنواع الفرعية) من فسفودايستراز من دماغ الفئران باستخدام الرحلان الكهربائي لهلام بولي أكريلاميد في أوائل السبعينيات ، [1] [2] وسرعان ما ظهر أنه تم تثبيتها بشكل انتقائي بواسطة مجموعة متنوعة من الأدوية في الدماغ والأنسجة الأخرى. [3] [4]

تم توقع إمكانية استخدام مثبطات الفسفوديستراز الانتقائية كعوامل علاجية في السبعينيات. [5] هذا التوقع قد حان لتمرير في مجموعة متنوعة من المجالات (مثل فياغرا بمثابة مثبط PDE5 و رولييبرام بمثابة مثبط PDE4 ).

التسمية والتصنيف

تشير تسمية PDE إلى عائلة PDE برقم عربي ، ثم يشير الحرف الكبير إلى الجين في تلك العائلة ، ثم يشير الرقم العربي الثاني والأخير إلى متغير لصق مشتق من جين واحد (على سبيل المثال ، PDE1C3: الأسرة 1 ، الجين C ، البديل الربط 3). [6]

يتم تصنيف الفصيلة الفائقة من إنزيمات PDE إلى 12 عائلة ، وهي PDE1 -PDE12 ، [7] في الثدييات . يعتمد التصنيف على:

ركائز PDE حسب عائلة الإنزيم. كلاهما يعني أنه يحلل كلاً من cAMP و cGMP.
  • تسلسل الأحماض الأمينية
  • خصائص الركيزة
  • الخصائص التنظيمية
  • الخصائص الدوائية
  • توزيع الأنسجة

ترتبط PDEs المختلفة من نفس العائلة وظيفياً على الرغم من حقيقة أن تسلسل الأحماض الأمينية الخاصة بها يمكن أن يظهر اختلافًا كبيرًا. [8] PDEs لها خصائص الركيزة المختلفة. بعضها عبارة عن هايدرولسس انتقائية لـ cAMP (PDE4 و 7 و 8) ؛ البعض الآخر انتقائي cGMP (PDE5 و 6 و 9). يمكن للآخرين التحلل المائي لكل من cAMP و cGMP (PDE1 و 2 و 3 و 10 و 11). يشار أحيانًا إلى PDE3 باسم فوسفوديستريز مثبط لـ cGMP. على الرغم من أن PDE2 يمكن أن يحلل كلا النوكليوتيدات الحلقية ، فإن ربط cGMP بمجال GAF-B التنظيمي سيزيد من تقارب cAMP والتحلل المائي على حساب cGMP. تسمح هذه الآلية ، بالإضافة إلى غيرها ، بتنظيم مسارات cAMP و cGMP. PDE12 يشق cAMP و oligoadenylates.

الأهمية السريرية

وقد ثبت أن إنزيمات الفسفوديستراز مختلفة في أنواع مختلفة من الخلايا ، بما في ذلك الخلايا الليمفاوية العادية والكريات البيضاء [9] وغالبًا ما تكون أهدافًا لتثبيط الأدوية بسبب توزيع الأنسجة الفريد ، والخصائص الهيكلية ، والخصائص الوظيفية. [10]

يمكن لمثبطات PDE إطالة أو تعزيز تأثيرات العمليات الفسيولوجية بوساطة cAMP أو cGMP عن طريق تثبيط تدهورها بواسطة PDE. [11]

سيلدانفيل (الفياجرا) هو مثبط لنوع 5 من فسفوديستريز 5 من cGMP ، مما يعزز التأثيرات الأوعية الدموية لـ cGMP في الجسم الكهفي ويستخدم لعلاج ضعف الانتصاب . يتم أيضًا فحص سيلدينافيل بسبب آثاره العضلية والقلبية ، مع إيلاء اهتمام خاص للقيمة العلاجية للمركب في علاج ضمور العضلات الدوشيني [12] وتضخم البروستاتا الحميد . [13]

الباراكسانثين ، المستقلب الرئيسي للكافيين ، هو مثبط فوسفوديستراز آخر خاص بـ cGMP والذي يمنع PDE9 ، وهو cGMP يفضل الفوسفوديستراز. [14] يتم التعبير عن PDE9 مثل PDE5 في الجسم الكهفي. [15]

التأثير الدوائي لمثبطات PDE

تم تحديد مثبطات PDE كعلاجات محتملة جديدة في مجالات مثل ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي وأمراض القلب التاجية والخرف والاكتئاب والربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن والالتهابات الأولية (بما في ذلك الملاريا ) والفصام .   PDE مهم أيضًا في حدوث النوبات. على سبيل المثال ، أضر PDE بالنشاط المضاد للصرع للأدينوزين. بالإضافة إلى ذلك ، فإن استخدام مثبط PDE (pentoxifylline) في النوبة التي يسببها pentylenetetrazole يشير إلى التأثير المضاد للصرع عن طريق زيادة الكمون الزمني لنوبة الصرع وتقليل مدة النوبة في الجسم الحي. [16]

سيلوستازول ( Pletal ) يمنع PDE3 . يسمح هذا التثبيط لخلايا الدم الحمراء بأن تكون أكثر قدرة على الانحناء. هذا مفيد في حالات مثل العرج المتقطع ، حيث يمكن للخلايا المناورة من خلال الأوردة والشرايين المقيدة بسهولة أكبر.ديبيريدامول يثبط PDE-3 و PDE-5. هذا يؤدي إلى تراكم الصفائح الدموية من cAMP و / أو cGMP ، مما يثبط تراكم الصفائح الدموية. [17]

Zaprinast يمنع نمو اجنسي الدم في مرحلة الملاريا طفيليات ( P. المنجلية ) في المختبر مع ED <sub id="mwlg">50</sub> قيمة 35 ميكرومتر، ويمنع PfPDE1، و المتصورة المنجلية فسفودايستراز المركب محددة، مع قيمة IC 50 من 3.8 ميكرومتر. [18]

الزانثين مثل الكافيين والثيوبرومين هي مثبطات cAMP- phosphodiesterase. ومع ذلك ، فإن التأثير المثبط للزانثين على فسفوديستراز يُرى فقط بجرعات أعلى مما يستهلكه الناس عادة. Sildenafil و تادالافيل و فاردنافيل مثبطات PDE-5 وتستخدم على نطاق واسع في علاج ضعف الانتصاب.

المراجع

  1. "Separation of multiple molecular forms of cyclic adenosine-3',5'-monophosphate phosphodiesterase in rat cerebellum by polyacrylamide gel electrophoresis". Biochimica et Biophysica Acta. 284 (1): 220–6. September 1972. doi:10.1016/0005-2744(72)90060-5. PMID 4342220.
  2. "Ontogenic development of a phosphodiesterase activator and the multiple forms of cyclic AMP phosphodiesterase of rat brain". Journal of Neurochemistry. 23 (6): 1097–103. December 1974. doi:10.1111/j.1471-4159.1974.tb12204.x. PMID 4375704.
  3. "Differential activation and inhibition of the multiple forms of cyclic nucleotide phosphodiesterase". Advances in Cyclic Nucleotide Research. 5: 195–211. 1975. PMID 165666.
  4. "Properties and drug responsiveness of cyclic nucleotide phosphodiesterases of rat lung". Molecular Pharmacology. 12 (4): 678–87. July 1976. PMID 183099. مؤرشف من الأصل في 16 أبريل 2020.
  5. "Selective cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors as potential therapeutic agents". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 17: 441–77. 1977. doi:10.1146/annurev.pa.17.040177.002301. PMID 17360.
  6. "Phosphodiesterases and cyclic nucleotide signaling in endocrine cells". Molecular Endocrinology. 14 (9): 1317–27. September 2000. doi:10.1210/mend.14.9.0534. PMID 10976911.
  7. "Cryo-EM structure of phosphodiesterase 6 reveals insights into the allosteric regulation of type I phosphodiesterases". Science Advances. 5 (2): eaav4322. February 2019. doi:10.1126/sciadv.aav4322. PMID 30820458.
  8. "Structural determinants for inhibitor specificity and selectivity in PDE2A using the wheat germ in vitro translation system". Biochemistry. 44 (23): 8312–25. June 2005. doi:10.1021/bi047313h. PMID 15938621.
  9. Weiss,B. and Winchurch, R.A.: Analyses of cyclic nucleotide phosphodiesterases in lymphocytes from normal and aged leukemic mice. Cancer Res. 38:1274-1280, 1978 http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/38/5/1274.full.pdf
  10. "Phosphodiesterase: overview of protein structures, potential therapeutic applications and recent progress in drug development". Cellular and Molecular Life Sciences. 62 (11): 1198–220. June 2005. doi:10.1007/s00018-005-4533-5. PMID 15798894.
  11. Rang, HP; Ritter, JM; Flower, RJ; Henderson, G (2016). Rang & Dale's Pharmacology (الطبعة 8th). Churchill Livingstone. صفحة 349.  .
  12. "Sildenafil and cardiomyocyte-specific cGMP signaling prevent cardiomyopathic changes associated with dystrophin deficiency". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (19): 7028–33. May 2008. Bibcode:2008PNAS..105.7028K. doi:10.1073/pnas.0710595105. PMID 18474859.
  13. "Phosphodiesterase-5 inhibitors and benign prostatic hyperplasia". Current Opinion in Urology. 20 (1): 49–54. January 2010. doi:10.1097/MOU.0b013e328333ac68. PMID 19887943.
  14. Orrú, Marco; Guitart, Xavier; Karcz-Kubicha, Marzena; Solinas, Marcello; Justinova, Zuzana; Barodia, Sandeep Kumar; Zanoveli, Janaina; Cortes, Antoni; Lluis, Carme (April 2013). "Psychostimulant pharmacological profile of paraxanthine, the main metabolite of caffeine in humans". Neuropharmacology. 67C: 476–484. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.11.029. ISSN 0028-3908. PMID 23261866.
  15. da Silva, F H; Pereira, M N; Franco-Penteado, C F; De Nucci, G; Antunes, E; Claudino, M A (March 2013). "Phosphodiesterase-9 (PDE9) inhibition with BAY 73-6691 increases corpus cavernosum relaxations mediated by nitric oxide–cyclic GMP pathway in mice". International Journal of Impotence Research. 25 (2): 69–73. doi:10.1038/ijir.2012.35. ISSN 0955-9930. PMID 23034509.
  16. "Effects of pentoxifylline and H-89 on epileptogenic activity of bucladesine in pentylenetetrazol-treated mice". European Journal of Pharmacology. 670 (2–3): 464–70. November 2011. doi:10.1016/j.ejphar.2011.09.026. PMID 21946102.
  17. "Anti-platelet therapy: phosphodiesterase inhibitors". British Journal of Clinical Pharmacology. 72 (4): 634–46. October 2011. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.04034.x. PMID 21649691.
  18. "PfPDE1, a novel cGMP-specific phosphodiesterase from the human malaria parasite Plasmodium falciparum". The Biochemical Journal. 392 (Pt 1): 221–9. November 2005. doi:10.1042/BJ20050425. PMID 16038615.


روابط اضافية

موسوعات ذات صلة :