يعود حضور الإخوة الأصاغر أو الرهبان الفرنسيسكان في دمشق إلى عام 1233 م. إذ جاء في رسالةٍ، تحمل هذا التاريخ، بعثَها البابا غريغوريوس التاسع إلى السلطان الأيوبي في دمشق "الأشرف موسى" – وهو شقيق "الملك الكامل" الذي قابل القديس فرنسيس الأسيزي عام 1221 – جاء فيها ما يلي: «نحث عنايتكم وندعوكم باسم خالق الكلّ أن ترحّبوا بكل طواعية بالإخوة الذين أرسلناهم إليكم من رهبانية "الإخوة الأصاغر"، وتُصغوا إليهم بعنايةٍ، من أجل خلاصكم وخلاص شعبكم». هكذا وثَّقَ التاريخ وجود الرهبان الفرنسيسكان في أقدم عاصمة مأهولة منذ القرن الثالث عشر الميلادي.
لكن بالرغم من أن الرهبان كانوا قد حصلوا على مكان يقيمون فيه، لم تكن لديهم بعد كنيسة خاصّة بهم، حتى عام 1718. كتب عنهم كاهنٌ يُدعى "دييغو دي سان سيرافينو" في عام 1630، يقول: «شغلَ الرهبان بيت تاجرٍ أقاموا فيه مُصلًّى حيث كانوا يقيمون القدّاس سرًّا». ثم استخدموا كنيسة الموارنة لنحو خمسين سنة، وأعادوها إليهم في عام 1718. في ذلك العام أنشأ الرهبان كنيسةً خاصَّةً بهم في حيّ باب توما، مكرَّسة لاهتداء القدّيس بولس، وهي الأقدم في المدينة، وافتتحوا مدرسةً للبنين والبنات وديرًا لسكن الرهبان.
لكن الكنيسة والمدرسة أصابهما الدمار في أثناء اضطهادات عام 1860.
فسكن الرهبان بيتًا خاصًّا لمدة ستّ سنوات، وأعادوا خلالها بناء الكنيسة الراعوية الحالية والدير الحالي، وأعادوا ترميمهما بين الأعوام 1935 و1940.
بينما كانت الحكومة العثمانية تمنع تدريس اللغة العربية في المدارس العامّة، افتتحت الرهبانية الفرنسيسكانية في دير باب توما بدمشق مركزًا للدراسات العربية، سرعان ما ذاع صيته في أنحاء المنطقة. بالإضافة إلى تعليم أطفال دمشق لغة الضاد، كان يهدف لتهيئة الرهبان الأجانب المُرسَلين إلى حراسة الأراضي المقدسة، ليتمكّنوا من التواصل مع الناس وتأدية رسالتهم الراعوية على أكمل وجه. كان معظم هؤلاء الرهبان من الجنسية الإسبانية، ومن بينهم نذكر "فرنسيس كانييس"، مؤلف كتاب "القواعد العربية-الاسبانية" ومعجم إسباني لاتيني عربي. نُشر هذان المؤلَّفان في مدريد عام 1775 وعام 1787.
بعد الحرب العالمية الأولى توجّه قسم من سكان دمشق المسيحيين والهيئات الدبلوماسية إلى حي الصالحية، الذي يقع على بعد 2 كم من أسوار المدينة القديمة. هناك بنت الرهبنة بين عامي 1925 و1926 كنيسة القدّيس أنطونيوس الپادواني وديرًا مُلحقًا بها.