الرئيسيةعريقبحث

بروتين موت الخلية المبرمج 1

بروتين في الإنسان العاقل

☰ جدول المحتويات

بروتين موت الخلية المبرمج 1 (بالإنجليزية: Programmed cell death protein 1 ) هو بروتين يعرف بالرمز PD-1 و الرمز CD279 (cluster of differentiation 279) كتلة تمايز 279 , يوجد في خلايا جسم الإنسان ويقوم بإنتاجه جين يسمى PDCD1.[1][2] يعتبر البروتين PD-1 مستقبل يوجد على أسطح بعض من خلايا نظام المناعة وتنتمي تلك الخلايا إلى عائلة إمونوغلوبولين العظمى ؛ ويظهر البروتين PD-1 على أسطح الخلايا تي و الخلايا بي العائمة في الدم.[2] وهو يربط اثنين من الرابطات المسماة باسمه وهما : PD-L1 و PD-L2.

Programmed cell death 1
المعرفات
الأسماء المستعارة CD279, systemic lupus erythematosus susceptibility 2, programmed cell death 1 protein, PDCD1, protein PD-1, programmed cell death protein 1, Programmed Cell Death 1 Receptor
معرفات خارجية
أورثولوج
الأنواع الإنسان الفأر
أنتريه n/a
Ensembl n/a n/a
يونيبروت

n/a

n/a

RefSeq (مرسال ر.ن.ا.)

n/a

n/a

RefSeq (بروتين)

n/a

n/a

الموقع (UCSC n/a
بحث ببمد n/a
ويكي بيانات

ويلعب البروتين PD-1 و ربائطه دورا هاما في تنظيم نظام المناعة وذلك لأنه يقلل تنشيط الخلايا تي، مما يعمل على خفض المناعة الذاتية الضارة (أي اعتدائهم على خلايا الجسم السليمة) ، ويحفزون سويا على التحمل المناعي، أي أن لا تتأثر خلايا الجسم السليمة بهجوم الخلايا تي والخلايا بي، وتنصب مقاومتهم على مقاومة أنتيجين من مسببات المرض.

ويتوصل البروتين PD-1 إلى تأثيراته في جهاز المناعة عن طرق آليتين : تحفيز استماتة (موت الخلية المبرمج) خلايا تي المضادة لأنتيجين معين في العقد اللمفاوية مع خفض استماتة خلايا تي المنظمة بحيث أن تتوازن أعدادها. (suppressor T cells).[3][4]

تركيبه

بروتين موت مبرمج 1 هو عبارة عن بروتين غشائي من النوع 1 ويتكون من 268 حمض أميني. يكتب اختصرا على الصورة PD-1 وهو أحد أعضاء عائلة CD28/CTLA-4 من خلايا تي المنظمة واكتشف في عام 1992.[5] يحتوي تركيب هذا البروتين على منطقة خارج الخلية من خلايا عائلة إمونوغلوبولين العظمى IgV ويرتبط بها قسم يعبر غشاء الخلية إلى الداخل و"زائدة" داخل الخلية. تلك الزائدة أو "الذيل" تحتوي على جزئين "فوسفوريليشن" متمركزة في مستقبل مناعي "تيروسين" من نوع based inhibitory motif ومستقبل آخر immunoreceptor tyrosine-based switch motif مما يشير إلى أن PD-1 ينظم سلبيا مستقبل خلايا تي .[5][6] وهذا يتفق مع ارتباط SHP-1 و SHP-2 phosphatases مع الذيل السيتوبلاسمي لـ PD-1 عبر الرابطة.

البروتين PD-1 يظهر على أسطح الخلايا تي المنشطة، والخلايا بي المنشطة و عل أسطح خلايا الخلايا الأكولة الكبيرة (ماكروفاج) التي تقوم بمقاومة أنتيجين دخيل على الجسم.[7] وبالمقارنة بين فعل PD-1 وفعل CTLA-4,فإن PD-1 ينظم سلبيا بطريقة أوسع للاستجابة المناعية.

بروتين تمويت خلية

البروتين PD-1 له ربيطتين:, PD-L1 و PD-L2, وهما من أنواع عائلة البروتين B7 (protein.[8][9]

ويتم تنظيم البروتين PD-L1 عن طريق [[خلية أكولة كبيرة |الخلايا الأكولة الكبيرة) وأيضا عن طريق الخلايا المتغصنة . كما يمكن ان تنظمه خلايا تي وخلايا بي عن طريق اشرات من مستقبل خلايا تي ومستقبل خلايا بي ؛ حيث يمكن الكشف عن م PD-L1 [mRNA] في قلب الفئران الساكنة، وفي رئتيها وفي غدتها الزعترية وفي كليتيها (من أبحاث عام 2000) . .[8][10] كما يظهر PD-L1 في الخلايا معظم الأحياء المائية المصابة بأورام عند معالجتها بإنترفيرون-غاماIFN-γ.[11][12]

أما ظهور PD-L2 فهو أقل حدوثا ويًبدى بصفة رئيسة من الخلايا المتغصنة وبعض الأورام .[9]

الفاعلية

تبين عدة مؤشرات أن بروتين PD-1 سلبا على الاستجابة المناعية . ويبدو أن PD-1 ينظم الخلايا تي بطريقة سلبية . وتبين نتائج بحوث أجريت على خلايا متغصنة وعليها البروتين PD-L1 ، وعلى CD4+ و CD8+ أن خلايا تي CD8+ تميل على الخمول بواسطة PD-L1, إلا أن ذلك قد يعتمد على شدة أشارات الخلايا تي المنظمة TCR signaling.

هذا يتفق مع دور سلبي لاستجابة خلايا تي المنظمة CD8+ . وقد قام "أحمد رفاعي" ومجموعته العلمبة بدراسته وبين أن فاعلية PD-1-PD-L1 تخفض تنشيط خلايا تي ذات CD8+ ، ويمكن عكس تلك الفاعلية عن طريق منع تفاعل PD-1-PD-L1 .[13]

أهميته العلاجية

بينت التجارب على الفئران أن هذا البروتين ينشأ في الغدة الزعترية عندما يحقن ضد من نوع anti-CD3 مما يتسبب في استماتة عدد كبير من خلايا الغدة الزعترية . الفئران التي يقل لديها هذا الجين تبدي مرض اعتلال عضلة القلب التوسعي وتموت بسبب قصور القلب. وتبين تلك التجارب أن هذا البروتين الناتج من أحد الجينات ربما يكون مهم أيضا لعمل الخلايا التائية ويعمل على منع المناعة الذاتية التي يهاجم فيها جهاز المناعة علايا الجسم السليمة.[2]

في علاج السرطان

بدأ أنتاج المضادات وحيدة النسيلة التي تستهدف البروتين PD-1 التي تحفز نظام المناعة لمعالجة مرض السرطان (2010).[14] وقد أبدت خلايا سرطانية البروتين PD-L1, و أحد رابطاته منع تفاعل بين PD-1 و PD-L1 مما أدى إلى تنشيط استجابة المناعة في التجارب المعملية "إن فيترو" وبينت مقاومة ضد الورم السرطاني.

بعض تلك العقارات المضادة anti-PD-1 , [nivolumab], أظهرت استجابة في محاربة سرطان الرئة، و الأورام الميلانينية و خلايا سرطانية في الكلى لبعض المرضى ( 296 شخص في عام 2012).[15] ولكن سرطان القولون وسرطان البنكرياس فلم تبدى تحسن للحالة.

وثبتت فاعلية العقار Nivolumab الذي يهاجم مستقبل البروتين PD-1 في دراسات في اليابان في يوليو 2014 وصرح بالعقار في الولايات المتحدة الأمريكية في ديسمبر 2014 لعلاج انتشار الأورام الميلانومية .

ونجح عقار Pembrolizumab الذي تنتجه شركة ميرك وهو يستهدف أيضا مستقبلات PD-1 وصرحت به مصلحة , FDA الأمريكية في سبتمبر 2014 بغرض علاج ميلانومي منتشر. ويستخدم هذا العقار حاليا لعلاج مرضي متقدمين في انتشار الميلانومي في المملكة المتحدة (مارس 2015) .

ولا تزال البحوث جارية لابتكار عقارات أخرى تستهدف مستقبلات PD-1 : من ضمنها Pidilizumab و[BMS 936559] و MPDL328OA .

مقاومة فيروس العوز المناعي البشري

العقارات التي تستهدف PD-1 قد تحسن من مقاومة / أو تخفيف مرض فيروس العوز المناعي البشري eradication.[16]

المراجع

  1. Shinohara T, Taniwaki M, Ishida Y, Kawaichi M, Honjo T (Oct 1994). "Structure and chromosomal localization of the human PD-1 gene (PDCD1)". Genomics. 23 (3): 704–6. doi:10.1006/geno.1994.1562. PMID 7851902.
  2. "Entrez Gene: PDCD1 programmed cell death 1". مؤرشف من الأصل في 05 ديسمبر 2010.
  3. Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH (Jul 2010). "The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity". Immunological Reviews. 236: 219–42. doi:10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x. PMC . PMID 20636820.
  4. Fife BT, Pauken KE (Jan 2011). "The role of the PD-1 pathway in autoimmunity and peripheral tolerance". Annals of the New York Academy of Sciences. 1217: 45–59. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05919.x. PMID 21276005.
  5. Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T (Nov 1992). "Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death". The EMBO Journal. 11 (11): 3887–95. PMC . PMID 1396582.
  6. Blank C, Mackensen A (May 2007). "Contribution of the PD-L1/PD-1 pathway to T-cell exhaustion: an update on implications for chronic infections and tumor evasion". Cancer Immunology, Immunotherapy. 56 (5): 739–45. doi:10.1007/s00262-006-0272-1. PMID 17195077.
  7. Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H, Ishida Y, Tsubata T, Yagita H, et al. (May 1996). "Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes". International Immunology. 8 (5): 765–72. doi:10.1093/intimm/8.5.765. PMID 8671665.
  8. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, Nishimura H, et al. (Oct 2000). "Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation". The Journal of Experimental Medicine. 192 (7): 1027–34. doi:10.1084/jem.192.7.1027. PMC . PMID 11015443.
  9. Latchman Y, Wood CR, Chernova T, Chaudhary D, Borde M, Chernova I, et al. (Mar 2001). "PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation". Nature Immunology. 2 (3): 261–8. doi:10.1038/85330. PMID 11224527.
  10. Yamazaki T, Akiba H, Iwai H, Matsuda H, Aoki M, Tanno Y, et al. (Nov 2002). "Expression of programmed death 1 ligands by murine T cells and APC". Journal of Immunology. 169 (10): 5538–45. doi:10.4049/jimmunol.169.10.5538. PMID 12421930.
  11. Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, Okazaki T, Honjo T, Minato N (Sep 2002). "Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (19): 12293–7. doi:10.1073/pnas.192461099. PMC . PMID 12218188.
  12. Blank C, Brown I, Peterson AC, Spiotto M, Iwai Y, Honjo T, et al. (Feb 2004). "PD-L1/B7H-1 inhibits the effector phase of tumor rejection by T cell receptor (TCR) transgenic CD8+ T cells". Cancer Research. 64 (3): 1140–5. doi:10.1158/0008-5472.CAN-03-3259. PMID 14871849.
  13. Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, Zhu B, Allison JP, Sharpe AH, et al. (Feb 2006). "Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection". Nature. 439 (7077): 682–7. doi:10.1038/nature04444. PMID 16382236.
  14. Weber J (Oct 2010). "Immune checkpoint proteins: a new therapeutic paradigm for cancer--preclinical background: CTLA-4 and PD-1 blockade". Seminars in Oncology. 37 (5): 430–9. doi:10.1053/j.seminoncol.2010.09.005. PMID 21074057.
  15. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. (Jun 2012). "Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer". The New England Journal of Medicine. 366 (26): 2443–54. doi:10.1056/NEJMoa1200690. PMC . PMID 22658127. ضع ملخصا – New York Times.
  16. Porichis F, Kaufmann DE (Mar 2012). "Role of PD-1 in HIV pathogenesis and as target for therapy". Current HIV/AIDS Reports. 9 (1): 81–90. doi:10.1007/s11904-011-0106-4. PMC . PMID 22198819.

اقرأ أيضا

موسوعات ذات صلة :