الرئيسيةعريقبحث

ليراجلوتايد

مركب كيميائي

☰ جدول المحتويات

Liraglutide (NN2211)، وتسويقه تحت اسم العلامة التجارية Victoza، هو مثل الببتيد الجلايكوجين-1 ناهضة (علم الأدوية) طويل المفعول مثل ناهضة (علم الأدوية أى معضد لتأثير الببتيد (غلوكاغون) التي وضعتها نوفو نورديسك لعلاج سكري النمط الثاني. تمت الموافقة على المنتج من قبل وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) في 3 يوليو، 2009، ومن قبل إدارة الغذاء والدواء بالولايات المتحدة (FDA) في 25 يناير2010.[2][3][4][5][6]

ليراجلوتايد
Liraglutide.png
يعالج
اعتبارات علاجية
اسم تجاري Victoza, Saxenda
فئة السلامة أثناء الحمل B3 (أستراليا) C (الولايات المتحدة)
طرق إعطاء الدواء subcutaneous
معرّفات
CAS 204656-20-2
ك ع ت A10BX07
بوب كيم CID 44147092
IUPHAR 1133
ECHA InfoCard ID 100.241.015 
درغ بنك DB06655
كيم سبايدر 24571200
المكون الفريد 839I73S42A 
كيوتو D06404 
ChEMBL CHEMBL1201866 
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C172H265N43O51 
الكتلة الجزيئية 3751.202 g/mol
مواصفات الإدخال النصي المبسط للجزيئات
CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]c3c2cccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc4ccc(cc4)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](Cc5ccccc5)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc6cnc[nH]6)N
المعرف الكيميائي الدولي

InChI=1S/C172H265N43O51/c1-18-20-21-22-23-24-25-26-27-28-29-30-37-53-128(223)193-112(59-64-132(227)228)148(244)180-68-41-40-50-111(154(250)199-116(62-67-135(233)234)155(251)204-120(73-100-44-33-31-34-45-100)160(256)214-140(93(11)19-2)168(264)192-97(15)146(242)201-122(76-103-79-183-108-49-39-38-48-106(103)108)158(254)203-118(72-90(5)6)159(255)212-138(91(7)8)166(262)200-110(52-43-70-182-172(177)178)150(246)184-81-129(224)194-109(51-42-69-181-171(175)176)149(245)187-84-137(237)238)196-144(240)95(13)189-143(239)94(12)191-153(249)115(58-63-127(174)222)195-130(225)82-185-152(248)114(61-66-134(231)232)198-156(252)117(71-89(3)4)202-157(253)119(75-102-54-56-105(221)57-55-102)205-163(259)124(85-216)208-165(261)126(87-218)209-167(263)139(92(9)10)213-162(258)123(78-136(235)236)206-164(260)125(86-217)210-170(266)142(99(17)220)215-161(257)121(74-101-46-35-32-36-47-101)207-169(265)141(98(16)219)211-131(226)83-186-151(247)113(60-65-133(229)230)197-145(241)96(14)190-147(243)107(173)77-104-80-179-88-188-104/h31-36,38-39,44-49,54-57,79-80,88-99,107,109-126,138-142,183,216-221H,18-30,37,40-43,50-53,58-78,81-87,173H2,1-17H3,(H2,174,222)(H,179,188)(H,180,244)(H,184,246)(H,185,248)(H,186,247)(H,187,245)(H,189,239)(H,190,243)(H,191,249)(H,192,264)(H,193,223)(H,194,224)(H,195,225)(H,196,240)(H,197,241)(H,198,252)(H,199,250)(H,200,262)(H,201,242)(H,202,253)(H,203,254)(H,204,251)(H,205,259)(H,206,260)(H,207,265)(H,208,261)(H,209,263)(H,210,266)(H,211,226)(H,212,255)(H,213,258)(H,214,256)(H,215,257)(H,227,228)(H,229,230)(H,231,232)(H,233,234)(H,235,236)(H,237,238)(H4,175,176,181)(H4,177,178,182)/t93-,94-,95-,96-,97-,98+,99+,107-,109-,110-,111-,112-,113-,114-,115-,116-,117-,118-,119-,120-,121-,122-,123-,124-,125-,126-,138-,139-,140-,141-,142-/m0/s1
Key:KAIWQAZASNVPLR-QCIJIYAXSA-N

يتم تسويق ليراجلوتايد تحت الاسم التجارى Victoza في الولايات المتحدة والهند وكندا وأوروبا واليابان. تم إطلاقه في ألمانيا، الدنمارك، هولندا، والمملكة المتحدة، وأيرلندا، والسويد، واليابان، وكندا، والولايات المتحدة وفرنسا وماليزيا وسنغافورة.

بدأت المرحلة الأولى من التجارب على العقار عن طريق الفم من Victoza (NN9924) في عام 2010 .[7]

الديناميكية الدوائية

وتشير الدراسات إلى تاريخ ليراجلوتايد في إحكام السيطرة على السكر في الدم. [8]

أنه يقلل ارتفاع السكر في الدم المتعلق بالوجبات (لمدة 24 ساعة بعد تناوله) عن طريق زيادة إفراز الأنسولين ، وتأخير إفراغ المعدة، وقمع أكلي لإفراز الجلوكاجون .

ليراجلوتايد هو acylated غلوكاجون بشرى مثل ناهضة (علم الأدوية) الببتيد-1 (GLP-1) ، مع هوية تسلسل الأحماض الأمينية 97٪ إلى الإنسان الذاتية GLP-1 (7-37). GLP-1 (7-37) يمثل أقل من 20٪ من إجمالي تعميم GLP-1 الذاتية. مثل GLP-1 (7-37)، ليراجلوتايد ينشط مستقبلات GLP-1، غشاء محدد مستقبلات سطح الخلية المرتبط بأدينيليل سيكليز من قبل G-بروتين التنشيطي في خلايا بيتا في البنكرياس ليراجلوتايد يزيد إفراز intracellular cyclic AMP (cAMP),)، مما يؤدي إلى زيادة إفراز الأنسولين في وجود تركيزات مرتفعة للجلوكوز . وينحسر افراز الانسولين عندما تنخفض تركيزات الجلوكوز في الدم أو سكر الدم السوى. ليراجلوتايد يقلل أيضا إفراز الجلوكاجون بنفس الطريقة التي تعتمد على تخفيض الجلوكوز. آلية خفض نسبة الجلوكوز في الدم ينطوي أيضا تأخير في إفراغ المعدة. GLP-1 (7-37) لديه نصف عمر 1.5-2 دقيقة بسبب تدهور من قبل الإنزيمات الذاتية في كل مكان، dipeptidyl ببتيداز IV (DPP-IV) وإندوبيبتيداز المحايد (NEP). .على عكس ليراجلوتايد GLP-1 الأصلى مستقرة ضد التدهور الأيضي من قبل كل من لديه بيبتيداز وله فترة نصف عمر 13 ساعة في البلازما بعد تناوله تحت الجلد. الملف الشخصى الدوائية من ليراجلوتايد، مما يجعله مناسبا للإستخدام مرة واحدة يوميا، هو نتيجة تكوين الاندماج الذاتي الذي يؤخر امتصاصه، الارتباط ببروتين البلازما والاستقرار ضد التفكك الأيضى بواسطة DPP-IV and NEP.[9]

قد يكون ليراجلوتايد له مزايا أكثر من العلاجات الحالية:

  • هو يعمل بطريقة تعتمد على الجلوكوز، مما يعني أنه سوف يحفز إفراز الانسولين فقط عندما تكون مستويات السكر في الدم أعلى من المعتاد. وبالتالي، فإنه يؤدى على مخاطر ضئيلة من نقص السكر في الدم.
  • وهو لديه القدرة على تثبيط موت الخلايا المبرمج أو استماتة وتحفيز تجديد خلايا بيتا (ينظر في الدراسات الحيوانية).
  • إنه يقلل الشهية ويحافظ على وزن الجسم، كما هو مبين في دراسة رأس لرأس مقابل جليميبرايد [10]
  • ويخفض مستويات الدهون الثلاثية في الدم .

الحراك الدوائى

ليراجلوتايد هو مشتق GLP-1 يستخدم مرة واحدة يوميا لعلاج مرض السكري من النوع 2 GLP-1 في شكله الطبيعي، لن يدوم طويلا في الجسم (نصف العمر بعد الحقن العضلي هو ما يقرب من نصف ساعة)، لذلك لا يعد من المفيد كعامل علاجي. ومع ذلك، ليراجلوتايد لديه نصف العمر بعد الحقن تحت الجلد من 11-15 ساعة، مما يجعلها مناسبة لجرعات مرة واحدة يوميا (أقل تواترا من المعتمد حاليا باييتا شكل exenatide، وهو يستخدم مرتين يوميا، ولكن إلى حد كبير أكثر تواترا من النموذج الذي يستخدم مرة واحدة أسبوعيا Bydureon من exenatide، والتي حصلت على موافقة إدارة الاغذية والعقاقير من التسويق على 27 يناير 2012).

ويتسنى التأثير الممتد المفعول من ليراجلوتايد عن طريق ربط جزيء الحمض الدهني في مكان واحد من جزيء GLP-1 ، مما يمكنه من الارتباط بالزلال داخل الأنسجة تحت الجلد والدم. حيث أن GLP-1 النشط يتحرر حينئذ من الألبومين بمعدل ثابت وبطيئ، وارتباطه بالألبومين أيضا ينتج عنه بطء تفكك وانخفاض الخلاص من ليراجلوتايد عن طريق الكلى مقارنة ب GLP-1.

مخاوف سرطان الغدة الدرقية

وعند التعرض لثمانية أضعاف الجرعة أكبر من تلك المستخدمة في البشر، فقد تسبب ليراجلوتايد في زيادة ذات دلالة إحصائية في أورام الغدة الدرقية في الجرذان. في التجارب السريرية، كانت نسبة من أورام الغدة الدرقية في المرضى الذين عولجوا مع ليراجلوتايد 1.3 في 1000 مريض مقارنة ب 1.0 لكل 1000 مريض في مجموعات المقارنة.عنوان الدواء الملصق على Victoza يحمل تحذيرا مخيفا :

" بسبب أهمية الأمر نحن غير واثقين من النتائج التى أسفرت عن ورم الغدة الدرقية بالخلايا - C لدى القوارض ، وعن إحتمال حدوثها للإنسان، يصف Victoza فقط للمرضى الذين تعتبر الفوائد المحتملة تفوق المخاطر المتوقعة.[11] "

قالت إدارة الاغذية والعقاقير أن زيادة كالسيتونين بالمصل، تعد من العلامات البيولوجية لسرطان الغدة الدرقية النخاعي، بشكل طفيف في المرضى الذين يستخدمون ليراجلوتايد، ولكن لا يزال ضمن الحدود الطبيعية، وأنها تتطلب مراقبة مستمرة لمدة 15 عاما في سجل السرطان.[12]

مخاوف التهاب البنكرياس

في عام 2013، ذكرت دراسة أجريت في جامعة كاليفورنيا على "التوسع الملحوظ" في البنكرياس في ثمانية من المتبرعين الذين عولجوا بعقاقير المحاكاة مثل incretin إنكريتين وVictoza فيكتوزا و[بييتا]. ردا على ذلك، قامت FDA الولايات المتحدة الأمريكية والوكالة الأوروبية للأدوية بمراجعة كافة البيانات المتاحة عن صلة محتملة بين mimetics incretin محاكيات إنكريتين والتهاب البنكرياس أو سرطان البنكرياس. في رسالة مشتركة إلى نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين، خلصت الوكالات أن "تحليل تجميع البيانات من 14,611 من المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 من 25 من التجارب السريرية في قاعدة بيانات سيتاجليبتين لم تقدم أية أدلة مقنعة بزيادة خطر التهاب البنكرياس أو سرطان البنكرياس "و" كلتا الوكالتين توافق على تأكيدات بشأن وجود علاقة سببية بين العقار القائم على "إنكريتين" والتهاب البنكرياس أو سرطان البنكرياس، كما أعرب مؤخرا في الكتابات العلمية وفي وسائل الإعلام، التي لا تتفق مع البيانات الحالية.. لم تصل إدارة الاغذية والعقاقير وEMA إلى استنتاج نهائي في هذا الوقت بشأن هذه العلاقة السببية. على الرغم من أن مجمل البيانات التي تم استعراضها توفر الاطمئنان، وسوف يستمر التهاب البنكرياس يعبر عن المخاطر المرتبطة بهذه الأدوية حتى يتم توفر بيانات أكثر متاحة؛ وتواصل الوكالتين التحقيق في هذا إشارة للسلامة."[13]

الجدل

في عام 2010، خرقت نوفو نورديسك في ABPI شفرة القواعد السلوكية من خلال عدم تقديم معلومات عن الآثار الجانبية للليراجلوتايد، وتعزيز ليراجلوتايد قبل منحه تراخيص في السوق.[14]

في عام 2012، قدمت مجموعة الدفاع عن المستهلك غير الربحية بابليك سيتيزن عريضة إلى (FDA) الغذاء والدواء الولايات المتحدة لإزالة ليراجلوتايد فورا من السوق لأنها خلصت إلى أن مخاطر سرطان الغدة الدرقية والتهاب البنكرياس تفوق أي فوائد موثقة.[15]

المراجع

  1. https://dx.doi.org/10.5281/ZENODO.1435999
  2. http://www.drugs.com/nda/liraglutide_080530.html May 2008 نسخة محفوظة 2020-05-02 على موقع واي باك مشين.
  3. http://www.medicalnewstoday.com/articles/110349.php "Clinical Study Shows Liraglutide Reduced Blood Sugar, Weight, And Blood Pressure In Patients With Type 2 Diabetes" June 2008 نسخة محفوظة 2009-02-05 على موقع واي باك مشين.
  4. Liraglutide - Next-Generation Antidiabetic Medication - Drug Development Technology - تصفح: نسخة محفوظة 15 ديسمبر 2017 على موقع واي باك مشين.
  5. http://www.novonordisk.com/science/about_rd/quarterly_rd_update.asp Oct 2008 Inc results of LEAD 6 extension نسخة محفوظة 2014-11-13 على موقع واي باك مشين.
  6. http://money.cnn.com/news/newsfeeds/articles/marketwire/0580389.htm January 2009 نسخة محفوظة 2010-01-29 على موقع واي باك مشين.
  7. Hirschler, Ben (January 13, 2010). "UPDATE 1-Novo starts tests on pill version of Victoza drug". Reuters. مؤرشف من الأصل في 05 مارس 2010.
  8. http://diabetes.webmd.com/news/20080924/new-diabetes-drug-liraglutide-works Sept 2008 نسخة محفوظة 2013-05-16 على موقع واي باك مشين.
  9. (www.drugs.com)
  10. http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/abstract/32/1/84 "Efficacy and Safety Comparison of Liraglutide, Glimepiride, and Placebo, All in Combination With Metformin, in Type 2 Diabetes" Diabetes Care. Oct 2008 نسخة محفوظة 2020-05-21 على موقع واي باك مشين.
  11. Victoza Package Insert Date of Issue: January 2010 Version: 1 نسخة محفوظة 12 أكتوبر 2013 على موقع واي باك مشين.
  12. N Engl J Med, 362:774
  13. "Pancreatic Safety of Incretin-Based Drugs — FDA and EMA Assessment — NEJM". مؤرشف من الأصل في 20 نوفمبر 2018.
  14. "Novo Nordisk Limited, Eli Lilly and Company Limited, Grünenthal Ltd and Napp Pharmaceuticals Limited named in advertisements". Prescription Medicines Code of Practice Authority (PMCPA). مؤرشف من الأصل في 24 مايو 201207 فبراير 2011.
  15. "Public Citizen to FDA: Pull Diabetes Drug Victoza From Market Immediately". Public Citizen. مؤرشف من الأصل في 28 نوفمبر 201602 أبريل 2013.

موسوعات ذات صلة :