Débuts

Barzagli commence à jouer au football avec les petits clubs locaux de sa région natale du Cattolica Virtus puis avec le Rondinella Calcio (avec qui il débute en Serie D avec les seniors en 1998).

En 2000, il rejoint le club de l'AC Pistoiese en copropriété^[4], alors en Serie B avec qui il dispute cinq matchs.

Après un bref retour à Rondinella entre janvier et juin 2001, il s'engage avec l'Ascoli Calcio en Serie C. L'année suivante (où il est acheté en copropriété à Plaisance^[5] puis immédiatement reprêté à Ascoli), après une première place en championnat de D3 et une promotion en Serie B, Barzagli totalise en tout 50 matchs disputés (pour trois buts inscrits).

Cependant, ce n'est que la saison suivante qu'il explose et commence à se faire remarquer, avec sa signature pour le club de Serie A du Chievo Verone. Il joue le premier match de sa carrière en Serie A lors d'un nul 1-1 en août 2003 contre Brescia. Intraitable dans le jeu aérien comme sur l'homme, l'athlète est logiquement appelé pour rejoindre la Nazionale en 2004.

Étant reconnu comme un des meilleurs défenseurs du Serie A, il est transféré à l'été 2004 chez les Siciliens de l'US Palerme, il les aide durant sa première saison au club à se qualifier pour la Coupe UEFA.

Dans l'équipe au maillot rose, Andrea Barzagli s'impose rapidement comme un cadre indispensable du dispositif palermitain, ce qui lui permet d'être régulièrement appelé à représenter son pays au sein de la Squadra. Il continue sur ses très bonnes performances ce qui lui vaut d'être appelé pour la coupe du monde 2006 où il sera champion du monde sans pour autant être titulaire.

VfL Wolfsburg

À la fin de l'été 2008, Barzagli est sur le point de s'engager avec son club de cœur de la Fiorentina^[6], mais à la surprise générale, il est transféré au VfL Wolfsburg en Bundesliga (rejoignant son compatriote et coéquipier à Palerme Cristian Zaccardo^[7]) pour environ 13 millions d'euros^[8], lui qui s'était toujours refusé à quitter le Calcio.

Barzagli et son nouveau numéro 43 jouent toutes les minutes de cette saison 2008–2009^[7] et réussit une excellente première saison en devenant champion d'Allemagne avec son club de Wolfsburg. Il remerciera plus tard l'entraineur de Wolfsburg Felix Magath pour lui avoir permis d'effectuer d'énormes progrès dans son jeu.

Le 15 septembre 2009, il joue le premier match de sa carrière en Ligue des champions lors d'un succès 3-1 à domicile sur le CSKA Moscou^[9] (il joue 2 matchs dans cette compétition puis 3 en Ligue Europa). Son premier but avec Wolfsburg arrive le 4 avril 2010 lors d'une victoire à domicile 4-0 contre Hoffenheim. Il termine la saison 8^e avec 24 rencontres disputées.

Juventus

Après 75 matches de championnat avec Wolfsburg et afin de renforcer la défense turinoise (25 buts encaissés en 20 journées), Barzagli signe à la Juventus en janvier 2011, alors dirigée par Luigi Delneri. Le montant du transfert est de 300 000 euros et quelques primes de résultat allant jusqu'à 600 000 euros maximum^[10].

Il dispute son premier match en Bianconero le 2 février 2011 contre son ancien club de Palerme en championnat (défaite 2-1)^[11]. Il dispute en tout 15 matchs lors de cette seconde partie désastreuse de la saison 2010-2011, où le club finit 7^e pour la seconde année d'affilée.

le trio défensif de la vieille dame (2015-2016)

En 2011, avec l'arrivée sur le banc d'Antonio Conte, son statut change. Il fait désormais partie des tout meilleurs défenseurs centraux de Serie A et d'Europe (titulaire indiscutable de la défense dans le 3-5-2 de Conte avec Leonardo Bonucci et Giorgio Chiellini), une véritable renaissance pour lui (il est d'ailleurs rappelé en sélection en novembre 2011, une première depuis 2008).
Le 13 mai 2012 (lors d'une victoire 3-1 à domicile sur l'Atalanta en championnat), et ce alors que tous les joueurs de l'effectif juventino ont déjà marqué au moins un but durant la saison, l'équipe lui laisse tirer le penalty synonyme de 3-1^[12]. Avec ce premier but inscrit sous les couleurs de la Vieille Dame, tous les joueurs du club auront été buteurs durant cette saison 2011-12 (remportée par club). Il participe grandement au succès de la Juve qui finit championne et invaincue, dirigeant d'une main de fer la meilleure défense de Serie A (n'encaissant que 18 buts en 38 matchs). Lui et son équipe ont remportée notamment toutes les séries A de 2011-2012 à 2014-2015. Lors de la saison 2014-2015, il atteint la finale de la ligue des champions contre Barcelone, hélas pour lui, il s'incline 3 buts à 1. Lors de l'année 2016-2017, avec Leonardo Bonucci et Giorgio Chiellini, ils auront la meilleure défense de la ligue des champions, malheureusement pour lui, la Juventus va s'incliner une nouvelle fois en finale cette fois-ci contre le Réal Madrid. Il sera régulièrement capitaine quand Chiellini n'est pas titulaire. Andrea Barzagli annonce sa retraite à la fin de saison 2018/2019, le 13 avril, après une défaite contre SPAL (où il sera capitaine). Le 19 mai, lors du dernier match à domicile de la Juventus contre Atalanta, Barzagli a été remplacé à la 61^e minute par Mario Mandžukić et a été ovationné par la foule.