Méthotrexate
Identification
Nom UICPA	acide (2S)-2-[(4-{[(2,4-diamino-7,8-dihydroptéridin-6-yl)méthyl](méthyl)amino}phényl)formamido] pentanedioïque
No CAS	59-05-2
No ECHA	100.000.376
No CE	200-413-8
Code ATC	L01BA01 L04AX03
DrugBank	DB00563
SMILES	c12c(ncc(n1)CN(c1ccc(C(N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=O)cc1)C)nc(N)nc2N PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1/C20H22N8O5/c1-28(9-11-8-23-17-15(24-11)16(21)26-20(22)27-17)12-4-2-10(3-5-12)18(31)25-13(19(32)33)6-7-14(29)30/h2-5,8,13H,6-7,9H2,1H3,(H,25,31)(H,29,30)(H,32,33)(H4,21,22,23,26,27)/t13-/m1/s1
Apparence	Solide
Propriétés chimiques
Formule	C20H22N8O5 [Isomères]
Masse molaire[1]	454,439 3 ± 0,020 6 g/mol C 52,86 %, H 4,88 %, N 24,66 %, O 17,6 %,
Propriétés physiques
T° fusion	195 °C
Précautions
Directive 67/548/EEC
T Symboles : T : Toxique Phrases R : R25 : Toxique en cas d’ingestion. R46 : Peut provoquer des altérations génétiques héréditaires. R60 : Peut altérer la fertilité. R61 : Risque pendant la grossesse d’effets néfastes pour l’enfant. R36/37/38 : Irritant pour les yeux, les voies respiratoires et la peau. Phrases S : S26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un spécialiste. S45 : En cas d’accident ou de malaise, consulter immédiatement un médecin (si possible, lui montrer l’étiquette). S36/37/39 : Porter un vêtement de protection approprié, des gants et un appareil de protection des yeux/du visage. Phrases R : 25, 36/37/38, 46, 60, 61, Phrases S : 26, 36/37/39, 45,
Classification du CIRC
Groupe 3 : Inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'Homme[2]
Écotoxicologie
DL50	146 mg·kg-1 (souris, oral) 65 mg·kg-1 (souris, i.v.) 250 mg·kg-1 (souris, s.c.) 50 mg·kg-1 (souris, i.p.)[3]
LogP	-1,85[4]
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	variable
Métabolisme	hépatique
Demi-vie d’élim.	3-15 heures (en fonction de la dose)
Excrétion	rénale
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration	oral, IM, IV, Intrathécale
Grossesse	Hautement tératogène
Précautions	Statut légal : • Belgique : sous ordonnance Certaines formes injectables sont réservées à l'usage hospitalier
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le méthotrexate (abréviation : MTX ; anciennement : améthoptérine) est un agent de la classe des antimétabolites, utilisé dans le traitement de certains cancers et dans les maladies auto-immunes. C'est un inhibiteur compétitif de la dihydrofolate réductase, une enzyme capitale dans le métabolisme de l'acide folique et indispensable pour la division cellulaire.

Indications

• Cytostatique employé auparavant en polychimiothérapie dans le traitement de nombreux cancers, il est encore utilisé en première ligne dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique et d'autres néoplasies, ainsi qu'en prophylaxie dans les tumeurs cérébrales (voie intrathécale). Il est également utilisé en chimiothérapie de consolidation dans le traitement des lymphomes malins non hodgkiniens B (après R-ACVBP par exemple).
• Il a été récemment utilisé et enregistré dans le traitement de maladies auto-immunes, dont le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde, la pseudo polyarthrite rhizomélique (PPR), la granulomatose de Wegener, la maladie de Crohn et la sclérose en plaques. Ses bénéfices ne se font sentir qu'au bout de 4 à 6 semaines. C'est pourquoi on l'associe souvent aux anti-inflammatoires, en début de traitement.
• Le méthotrexate est utilisé dans le traitement des maladies molaires, et des tumeurs trophoblastiques, en particulier les choriocarcinomes. Il est également parfois utilisé, bien que non enregistré pour cette indication, pour interrompre les grossesses précoces ou ectopiques (GEU)^[5].

Il s'administre per os (mais moins bonne biodisponibilité), en injection intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale, à fréquence hebdomadaire plutôt que quotidienne, ce qui en diminue certains effets secondaires. On peut aussi l'injecter en sous-cutané.

structure chimique du méthotrexate et comparaison avec la structure du folate

Flacon de Méthotrexate datant des années 1950 ou 60.

Effets secondaires

Les doses élevées de méthotrexate utilisées en chimiothérapie anticancéreuse peuvent induire des effets toxiques sur les cellules à prolifération rapide, telles que les cellules de la moelle osseuse et celles de la muqueuse digestive.

• Toxicité hématopoïétique
  • Anémie
  • Neutropénie
  • Thrombopénie, avec risque accru d'ecchymoses
• Toxicité digestive
  • Mucite
  • Nausée
  • Chez le rat, on constate une modification de la perméabilité intestinale^[6]
• Toxicité pour les cellules osseuses, qui restreint son utilisation prolongée. Elle semble pouvoir être atténuée par un apport de mélatonine et glutamine^[7].
• Il existe également un risque accru de fibrose pulmonaire, et des cas plus rares d'hépatite.
• Une toxicité neurologique a pu être observée plus rarement chez certains patients, entraînant une encéphalopathie temporaire ou définitive.
• Enfin, à ne pas méconnaître, les surdosages en méthotrexate, qui ont été décrits en France, en Allemagne, aux États-Unis, en Grande-Bretagne, au Japon. Ils sont dus à des erreurs, dont la plus fréquente est la prise journalière de méthotrexate, au lieu de sa prise hebdomadaire, lorsque celle-ci se fait par voie orale. Les principaux signes de surdosage sont la fièvre, la toux sèche, l’essoufflement, éventuellement suivis de pneumopathies ; les ulcérations des muqueuses ; des lésions cutanées ; thrombopénies et pancytopénies. La prescription, la délivrance, l'observance et le conditionnement du traitement doivent être rigoureusement contrôlés pour prévenir ces surdosages qui aboutissent au décès s'ils ne sont pas détectés suffisamment tôt^[8].

La toxicité sur les cellules à prolifération rapide (notamment celles des reins) est souvent empêchée par "sauvetage" (administration d'acide folinique, à ne pas confondre avec l'acide folique) ou lorsque la concentration sanguine en méthotrexate est supérieure à 0,1 µmol·l^-1.

Le méthotrexate est hautement tératogène (cause d'anomalies graves de fermeture du tube neural, d'agénésie des membres) et pour cette raison interdit au cours de la grossesse ou de l'allaitement. Il est également déconseillé d'avoir des rapports sexuels avec un homme prenant du méthotrexate sans contraception efficace.

Après l'arrêt de méthotrexate, il vaut mieux laisser passer un cycle ovulatoire complet chez la femme, ou trois mois chez l'homme .

Interactions médicamenteuses avec les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens, tels que l'ibuprofène), qui peuvent provoquer des effets indésirables hématologiques par compétition lors de l'élimination.

Mécanisme

Structure du méthotrexate (en vert), complexé à la dihydrofolate réductase

Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate réductase, une enzyme catalysant la conversion du dihydrofolate en tétrahydrofolate, la forme active du folate. Il s'agit donc d'une inhibition de la voie des folates dès sa première étape.

L'acide 5,10-méthylènetétrahydrofolique étant nécessaire à la synthèse de novo des purines et de la thymidine, le méthotrexate inhibe la synthèse de l'ADN. Ce faisant, il inhibe également, sous forme polyglutamylée, l'amidophosphoribosyl transférase, et augmente le taux intracellulaire de phosphoribosylpyrophosphate (PRPP).

Le 5-méthyltétrahydrofolate sert de donneur de méthyle pour la régénération de méthionine à partir d'homocystéine, la méthionine étant adénosylée en S-adénosylméthionine, donneur de méthyle pour l'ADN, les protéines, etc. Le méthotrexate perturbe donc ces fonctions.

En bref, le méthotrexate est un cytostatique sélectif de la phase S de la réplication cellulaire, plus actif sur les cellules à prolifération rapide (comme les cellules malignes ou myéloïdes), inhibant donc leur croissance et leur prolifération.

L'inhibition de l'amidophosphoribosyl transférase n'est pas propre au MTX : les dihydrofolates polyglutamylés exercent cet effet de manière physiologique. Ils stimulent ainsi la synthèse de novo des pyrimidines, ainsi que la voie de recapture des purines. Toutefois, cet effet diminue lorsque les cellules entrent en phase de réplication, puisque le taux intracellulaire de dihydrofolate tend à diminuer pour fournir le tétrahydrofolate nécessaire à la synthèse nucléotidique.
En contraste, le méthotrexate exerce une inhibition persistante, même à faible dose, ce qui explique son effet anti-inflammatoire.

Divers

Le méthotrexate fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)^[9].

L'association avec le Bactrim est contre-indiquée pour éviter une anémie trop importante ou en associant de l'acide folique.

Notes et références

Pour approfondir