Valence (2003-2005)

Il quitte le club icaunais pendant l'été 2003 afin de rejoindre le Valence CF, sans consulter son club formateur avec lequel il était pourtant toujours sous contrat. Le club espagnol avait fait signer Sissoko sans verser la moindre somme à l'AJA. Auxerre porte l'affaire devant le Tribunal arbitral du sport et Valence est condamné en août 2004 à verser 300 000 €. Cependant l'AJA et le Valence CF trouvent un terrain d'entente : Valence CF donne à l'AJA une indemnité d'un million d'euros couvrant la rupture du contrat et le coût de sa formation.

Liverpool (2005-2008)

Mohamed Sissoko sous les couleurs de Liverpool.

Après deux saisons passées à Valence, le joueur rejoint le Liverpool FC où se trouve l'entraîneur qui l'avait fait venir à Valence CF, Rafael Benítez. Lors de sa seconde saison à Liverpool il se blesse gravement ce qui l’empêche de jouer la majeure partie de la saison. Sissoko inscrit son premier et seul but pour Liverpool le 25 août 2007 au Stadium of Light face à Sunderland.

Juventus (2008-2011)

Lors du mois de janvier 2008 il signe un contrat avec la Juventus pour un transfert évalué à 13M €. Peu avant son transfert le joueur déclare : « Revêtir le maillot de la Juventus pour moi serait le top. Je suis fan depuis que je suis petit. Pourquoi? Parce que petit j'admirais Zidane. Et quand tu aimais Zidane, tu aimais la Juve. Puis, en suivant cette équipe, je suis aussi devenu un fan de Del Piero. Un grand joueur^[1] ».

Paris Saint-Germain (2011-2013)

Le 25 juillet 2011, il est transféré au Paris Saint-Germain pour environ 8 millions d'euros^[2],[3].

Il se contente d'un entraînement personnalisé de remise à niveau physique et ne rejoint l'entraînement collectif qu'à la mi-septembre. Sissoko est titularisé pour la première fois contre l'Athletic Bilbao en Ligue Europa, il reçoit deux avertissements et est donc expulsé. Pour sa première titularisation en ligue 1, le 16 octobre 2011 à Ajaccio, il offre de la tête une passe décisive à Kevin Gameiro. Il marque son premier but avec le PSG, lors de la 13^e journée de la Ligue 1, le 6 novembre 2011, à Bordeaux. À la fin de cette saison, il est nommé plusieurs fois capitaine et apparait plusieurs fois dans l'équipe type de Ligue 1. Durant la saison 2012-2013, il joue peu, à cause d'une blessure au genou contractée durant la préparation estivale, et qui l'empêche de disputer les premiers matchs. Désireux de trouver du temps de jeu, il accepte d'être prêté au mercato d'hiver jusqu'à la fin de la saison à l'ACF Fiorentina.

ACF Fiorentina (2013)

Fin janvier 2013, il est prêté avec option d'achat à l'ACF Fiorentina et dispute 5 matchs avec l'équipe italienne.

Sans club (2013-2014)

Au début de la saison 2013-2014, il résilie à l'amiable son contrat le liant au Paris Saint-Germain. Il s'entraîne deux semaines avec l'AS Monaco sans pour autant qu'un engagement ne soit prévu avec le club de la Principauté^[4]. Le 28 octobre 2013, Anderlecht annonce que le joueur s'entrainera durant quelques semaines au club, en précisant que les deux parties décideront au terme de la période d’entrainement s’ils matérialisent leur collaboration^[5]. Finalement, les dirigeants du club et les agents du joueurs ne parviendront pas à un accord.

Levante (2014-2015)

Le 30 janvier 2014, il signe un contrat en faveur du club espagnol de Levante.

Lors d'un match opposant le Levante UD à l'Atletico de Madrid, Mohammed Sissoko frappe Diego Costa au visage à la suite d'une provocation de l'espagnol dans la surface de réparation pendant un coup de pied arrêté^[6].

Shanghai Shenhua (2015-2016)

Le 25 juin 2015, il s'engage avec l'équipe chinoise du Shanghai Greenland Shenhua^[7]. Son contrat est résilié le 20 février 2016 afin de libérer une place de joueur extra-communautaire à la suite des arrivées d'Obafemi Martins et Fredy Guarín^[8].

Fin de carrière

En avril 2017, il signe pour le club de Mitra Kukar^[9] en Indonésie.

En janvier 2019, Mohamed Sissoko rejoint le FC Sochaux entraîné par Omar Daf, jusqu'à la fin de la saison^[10]. De février à avril 2019 il participe à 12 rencontre de championnat de Ligue 2 dont 4 titularisations^[11].

Un an plus tard, il annonce la fin de sa carrière de footballeur^[12].

En 2020, Mohamed Sissoko collabore avec l'agence de joueurs DW Sports Management. Il est également président d'honneur du club amateur de Cabestany^[13].