الرئيسيةعريقبحث

لقاح

☰ جدول المحتويات

اللقاح هو مستحضر بيولوجي، يقدم المناعة الفاعلة المكتسبة تجاه مرض معين. يحوي اللقاح بشكل نموذجي على وسيط يشبه العضوية الدقيقة المسببة للمرض، وغالباً يصنع من الأشكال المضعفة أو المقتولة للجرثوم، أو من سمومه، أو أحد بروتيناته السطحية. يحرض هذا الوسيط الجهاز المناعي للجسم ليتعرف على هذا الجرثوم كمهدد له ويدمره، ويبقي لديه نسخة منه كي يستطيع الجهاز المناعي التعرف عليه ويحطمه بسهولة إذا هاجمه أي من هذه العضويات مرة أخرى. عملية تقديم اللقاح تدعى بعملية التلقيح. تمت دراسة فعالية التلقيح والتحقق منها بشكل جيد، على سبيل المثال لقاح الإنفلونزا،[1] لقاح الفيروس الحليمومي البشري،[2] لقاح الجدري.[3] يعد التلقيح الطريقة الأولى الفعالة للوقاية من الأمراض المعدية.[4] المناعة واسعة الانتشار المأخوذة من اللقاحات مسؤولة بشكل كبير عن الاستئصال العالمي لمرض الجدري، والحد من أمراض أخرى كشلل الأطفال، والحصبة، والكزاز في معظم مناطق العالم. بينت منظمة الصحة العالمية أن اللقاحات المرخصة حالياً متاحة للوقاية أو للمساهمة في الوقاية وضبط 25 مرض معد.[5] يمكن أن تكون اللقاحات وقائية (مثال: تقي أو تحسن آثار مرض مستقبلي عبر عامل ممرض طبيعي أو بري)، أو علاجية (مثال: هناك لقاحات وصفت ضد السرطانات أيضاً، انظر اللقاحات ضد السرطان). مصطلح اللقاح والتلقيح مشتق من Variolaevaccinae (جدري البقر)، أوجد إدوارد جينر الاسم ليدل على جدري البقر. استخدمه في عام 1798 تحت عنوانه العريض "التحقيق في اللقاح الجدري المعروف باسم لقاح جدري البقر"، و الذي وصف فيه التأثير الوقائي لهذا اللقاح ضد الجدري.[6] في عام 1881، لتكريم جينر، اقترح العالم لويس باستور أن المصطلح يجب أن نوسعه ليغطي كل لقاح جديد يُكتشف لاحقاً.[7]

لقاح
Smallpox vaccine.jpg
 
من أنواع دواء،  ومستحضرات دوائية حيوية 
تصنيف وموارد خارجية
ن.ف.م.ط. D014612
[ ]
جوناس سولك في جامعة بيتسبرغ عام 1955 يحمل قارورتين لعينات مزروعة للقاح شلل الاطفال.

الفعالية

لقاح الحصبة الذي ابتكره Maurice Hilleman يقدر بانه منع 1 مليون وفاة من الحصبة سنويا[8]

تاريخياً، كانت اللقاحات هي الوسائل الأكثر فعالية لمحاربة واستئصال الأمراض المعدية. و مع ذلك، كان هناك تقييد لهذه الفعالية.[9] كانت تفشل الوقاية في بعض الأوقات على الرغم من ان المضيف يقوم بانتاج اجسام مضادة بسبب عدم استجابة الجهاز المناعي للمضيف بشكل كاف، أو عدم استجابته إطلاقاً. قلة الاستجابة هذه كانت تنتج بشكل شائع عن عوامل سريرية، كداء السكري، استعمال الستيروئيدات، الإيدز، العمر. على أية حال ممكن أن تفشل الوقاية أيضاً بسبب عوامل وراثية إذا كان الجهاز المناعي للمضيف لا يحوي على سلالات من الخلايا البائية التي تستطيع توليد الاجسام المضادة المناسبة للبدء بالفعالية، والارتباط بمولدات الضد المرتبطة بالعامل الممرض. حتى لو شكل المضيف اجساما مضادة ممكن أن تكون الوقاية غير كافية، ممكن أن تتطور المناعة بشكل بطيء جداً، بحيث لا تستطيع الاجسام المضادة تعطيل العامل الممرض بشكل كامل، ومن الممكن أن يكون هناك سلالات عديدة من العامل الممرض، لا تكون كلها حساسة بشكل متساوي للتفاعل المناعي. على أية حال، حتى المناعة الجزئية، المتأخرة أو الضعيفة، كالتي تنتج عن المناعة المتصالبة تجاه سلالة غير السلالة المستهدفة، يمكن أن تخفف التهاباً متسببة بمعدل وفيات أقل، وإمراضية أقل، وشفاء أسرع. المساعدات تستخدم بشكل شائع لزيادة الاستجابة المناعية، وبشكل خاص للأعمار الأكبر من الناس (50 إلى 75 عام أو أكثر ) ، و الذين تكون استجابتهم المناعية تجاه لقاح بسيط قد أضعفت.[10]

فعالية أو أداء اللقاح تعتمد على عدد من العوامل:

  • المرض نفسه (يكون أداء اللقاح في بعض الأمراض أكثر من غيرها).
  • سلالة اللقاح (بعض اللقاحات تكون نوعية لسلالات معينة من المرض، أو على الأقل أكثر فعالية تجاه هذه السلالات ).[11]
  • فيما إذا كان جدول اللقاح ملاحظ بصورة صحيحة.
  • الاستجابة الغريبة للقاحات (بعض الأشخاص يبدون عدم استجابة لبعض اللقاحات، أي أنهم لا يشكلون أضداد حتى بعد تلقيحهم بشكل صحيح ).
  • عوامل متنوعة كالعرق، والعمر، والاستعداد الوراثي.

إذا ظهر لدى الشخص الذي أخذ اللقاح نفس المرض الذي لقح ضده، يميل المرض أن يكون أقل قوة مقارنة بمن لم يأخذ اللقاح.[12] فيما يلي اعتبارات هامة حول فعالية برنامج اللقاح :[الاقتباس الضروري]*

  1. التصميم الحذر لتوقع تأثير حملة التلقيح على وبائية المرض على المدى المتوسط إلى البعيد .
  2. المراقبة المستمرة للأمراض ذات الصلة، بعد تقديم اللقاح الجديد.
  3. الحفاظ على معدلات تمنيع عالية، حتى عندما يصبح المرض نادراً.

في عام 1958، كان هناك حالة 763,094 من الحصبة في الولايات المتحدة الأمريكية، تسببت بوفاة 552 شخص.[13][14] . بعد تقديم لقاح جديد تضاءل عدد الحالات لأقل من 150 حالة في السنة (بمتوسط 56 حالة)[14] . في أوائل ال 2008 كان هناك 64 حالة محتملة من الحصبة . 54 حالة منها كانت مستوردة من بلد آخر، على الرغم من أن 13 منها حدثت في الحقيقة خارج الولايات المتحدة، 63 من ال 64 فرد إما لم يلقحوا لقاح الحصبة، أو هم غير متأكدين فيما إذا أخذوا هذا اللقاح.[14]

التأثيرات الضارة

اللقاحات المعطاة في الطفولة غالباً آمنة[15] . إن وجدت لها تأثيرا جانبية فهي ضئيلة بشكل عام [16] . معدل التأثيرات الضارة يعتمد على اللقاح [16]. بعض التأثيرات الضارة المحتملة تتضمن: الحرارة، الألم حول مكان الحقن، والآلام العضلية[16]. بالإضافة إلى ذلك، قد يكون بعض الأفراد لديهم حساسية من مكونات اللقاح.[17] ونادرا ما يرتبط لقاح MMR مع المضبوطات الحموية.[15]

الآثار الجانبية الحادة نادرة للغاية. ونادرا ما يرتبط [15] لقاح الحماق مع مضاعفات في الأفراد الذين لديهم نقص مناعي واللقاحات الفيروسي العجلي يرتبط بشكل معتدل مع الانغلاف.[15]

الأنواع

اللقاح
إنتاج لقاح إنفلونزا الطيور باستخدام التقنيات الوراثية.

اللقاحات هي عضيات ميتة أو مضعفة، أو منتجات منقاة مشتقة منها. هناك أنواع عديدة من اللقاحات قيد الاستخدام [18] . هذا يمثل الطرق العديدة المستخدمة لمحاولة التقليل من خطر المرض، أثناء الاحتفاظ بالقدرة على تحريض الاستجابة المناعية المفيدة.

الخامل

اللقاحات المضعفة (رابط المقالة كاملة) بعض اللقاحات تحوي عضيات دقيقة مضعفة، كانت قوية سابقاً، لكنها حطمت بالمواد الكيميائية، أو الحرارة، أو الإشعاعات، أو المضادات الحيوية. مثل الانفلونزا، الكوليرا، الطاعون الدبلي ، شلل الأطفال، التهاب الكبد A، داء الكلب .

الموهن

اللقاحات الموهنة (رابط المقالة كاملة) بعض اللقاحات تحوي عضويات دقيقة حية موهنة. العديد منها فيروسات نشطة تمت زراعتها بشروط تعطل خصائصها السمية، أو تستخدم عضيات أكثر صلة وأقل خطراً لتشكيل استجابة مناعية واسعة . على الرغم من أن معظم اللقاحات المضعفة فيروسية، لبعضها طبيعة بكتيرية. أمثلة عن الأمراض الفيروسية: الحمى الصفراء، الحصبة، الحصبة الألمانية، والنكاف. و الأمراض البكتيرية، التيفوئيد. لقاح المفطورات السلية الحي والذي طوره (كالمت وغورين) ليس مصنوعاً من سلالات معدية، ولكنه يحوي سلاسل معدلة الفوعة تدعى BCG تستخدم لاستخراج استجابة مناعية للقاح. اللقاح المضعف الحي الذي يحوي سلاسل اليرينية الطاعونية استخدم للتمنيع من الطاعون. اللقاحات المضعفة لها عدة مزايا وعدة مساوئ. فهي تحرض استجابات مناعية أقوى، وتعتبر نوع مفضل للبالغين الأصحاء. و لكنها قد تكون غير آمنة الاستخدام عند الأفراد المثبطين مناعياً، وبشكل نادر يمكن أن تتحول للشكل المفوع، وتسبب المرض [19] .

الذيفانات

اللقاحات الذيفانية مصنوعة من مركبات ذيفان معطل تسبب المرض أكثر من العضوية الدقيقة. تتضمن الأمثلة عن هذه اللقاحات المعتمدة على الذيفانات الكزاز والدفتيريا. اللقاحات المصنوعة من الذيفانات معروفة بفعاليتها. لا تعود كل الذيفانات لأحياء دقيقة، على سبيل المثال ذيفان الأفعى الصلالة يستخدم لتمنيع الكلاب ضد عضات الأفعى الصلالة.

الوحدات

وحدات البروتين، بدلاً من تقديم الأحياء الدقيقة المضعفة أو المعطلة للجهاز المناعي(و التي تشكل لقاح كامل العامل ) جزء منه يمكنه أن يشكل الجواب المناعي. مثل اللقاح ضد التهاب الكبد الفيروسي B ، والذي يتألف من البروتينات السطحية على الفيروس فقط (كان سابقاً يستخرج من مصل المرضى المصابين بالفيروس والمصابين بشكل مزمن، ولكنه يصنع الآن من إعادة تركيب المورثات الفيروسية في الخميرة)، لقاح الجزيئات المشابهة للفيروسات(VLP)ضد مرض الفيروس الحليمومي البشري، والذي يتألف من الغلاف البروتيني الكبير للفيروس، ووحدات الهيماغلوتينين، والنورامينداز لفيروس الإنفلونزا. لقاح الوحدات يستخدم للتمنيع ضد الطاعون.

المتقارن

بعض البكتيريا محاطة بأغلفة عديدة السكاريد تستثير المناعة بشكل ضعيف. عبر ربط هذه الأغلفة ببروتينات (كالذيفانات)، سنجعل الجهاز المناعي يتعرف على هذه الأغلفة وكأنها مولدات ضد بروتينية. تستخدم هذه الطريقة في لقاح المستدمية النزلية النمط B.

التجريبي

نظام Electroporation لتقديم اللقاحات التجريبية " لقاحات ال DNA "

عدد من اللقاحات المبتكرة قيد التطوير والاستخدام:

  • لقاحات الخلايا المتغصنة تربط الخلايا المتغصنة مع مولدات الضد، لتتعرف الكريات البيضاء على مولدات الضد هذه، وهذا يحرض الاستجابة المناعية. أظهرت هذه اللقاحات نتائج تمهيدية إيجابية في علاج أورام الدماغ [20] . و تمت تجربتها أيضاً على أورام الميلانوما الجلدية الخبيثة [21] .
  • الناقل المزجي : و ذلك بمزج خصائص عضية دقيقة وDNAعضية أخرى، يمكن أن تتشكل مناعة تجاه أمراض لها عمليات إمراضية معقدة.
  • تلقيح ال DNA:

مقاربة تجريبية بديلة للتلقيح دعيت بتلقيح DNA، مأخوذة من المادة الوراثية للعامل الممرض ما زالت قيد التطوير. الآلية المقترحة هي إدخال(و التعبير المحرض باستخدامelectroporation و التي تحث جهاز التعرف المناعي ) المادة الوراثية لبكتيريا أو فيروس لداخل الخلية الإنسانية أو حيوانية. بعض خلايا الجهاز المناعي والتي ستتعرف على البروتينات التي تم التعبير عنها، ستتولى الهجوم ضد هذه البروتينات والخلايا التي تعبر عنها. و لأن هذه الخلايا تعيش لفترة طويلة جدا، إذا هاجم العامل الممرض في وقت لاحق، والمعبر عنه بشكل طبيعي بهذه البروتينات، ستتم مهاجمتها بسرعة من قبل الجهاز المناعي. هناك ميزة أساسية للتلقيح DNA، وهي أنها سهلة الاستخدام والتخزين. حتى عام 2015 التلقيح DNAلا يزال تجريبي، واستخدامه غير مصادق عليه للاستخدام البشري.

  • لقاحات مستقبلات الخلايا التائية الببتيدية هي قيد التطوير لأمراض عديدة كحمى الوادي، التهاب المعدة، التهاب الجلد التأتبي. أظهرت هذه الببتيدات لتعديل تصنيع السيتوكين وتحسين آلية المناعة المتواسطة بالخلايا
  • استهداف بروتينات معينة من الجرثوم معنيّة بكبت المتممة سوف يعدل آلية فوعة الجرثوم الأساسية.[22]

بينما تصنع أغلب اللقاحات من أجزاء مضعفة أو معطلة للأحياء الدقيقة، تتركب اللقاحات الصنعية بشكل كامل أو جزئي من ببتيدات، سكريات، أو أجسام مضادة مصنعة.

المتكافئ

يمكن أن تكون اللقاحات أحادية التكافؤ (تدعى أيضاً وحيدة التكافؤ)، و يمكن أن تكون متعددة التكافؤ (تدعى أيضاً بعديدة التكافؤ). صمم اللقاح وحيد التكافؤ ليمنع الجسم ضد جسم مضاد واحد أو عضية دقيقة واحدة [23] . صمم اللقاح عديد التكافؤ ليمنع الجسم ضد سلالتين أو أكثر لنفس العضية الدقيقة، أو ليمنعه ضد عضيتين دقيقتين أو أكثر [24] . تكافؤ اللقاح عديد التكافؤ يمكن أن يرمز له ببادئة يونانية أو لاتينية (ثلاثي أو رباعي التكافؤ ) . بحالات معينة يعتبر اللقاح وحيد التكافؤ مفضلاً لتطوير جواب مناعي قوي بشكل سريع.[25]

غيري النمط

يدعى أيضاً باللقاح المغاير أو الجينري (نسبة للعالم ادوار جينر) هذه اللقاحات هي عوامل ممرضة لحيوانات أخرى والتي لا تسبب مرضاً، أو تسبب مرضاً خفيفاً للعضوية المعطاة. المثال التقليدي هو استخدام جينر لجدري البقر للوقاية من الجدري الإنساني. المثال الحالي هو استخدام لقاح السل المصنوع من Mycobacterium bovis للوقاية من السل الإنساني.[26]

تشكيل المناعة

يتعرف الجهاز المناعي على أجزاء اللقاح كمواد غريبة، ويحطمها، ويتذكرها. عندما تهاجم النسخة السامة منها الجسم يتعرف على بروتينات الغلاف الفيروسي، وهذا يعتبر تجهيز للاستجابة، عبر 1- تعديل العامل المستهدف قبل أن يستطيع الدخول إلى الخلايا.2-يتعرف على الخلايا المصابة ويهاجمها قبل أن يتكاثر هذا العامل داخلها لأعداد هائلة. عندما يمزج لقاحين معاً أو أكثر بنفس الصيغة، يمكن أن يتفاعل اللقاحان. يحدث هذا بشكل شائع في اللقاحات الحية المضعفة، عندما يكون أحد أجزاء اللقاح أقوى من البقية، ويثبط النمو والاستجابة المناعية للأجزاء الأخرى. لوحظت هذه الظاهرة أولاً في لقاح شلل الأطفال السابين ثلاثي التكافؤ، عندما توجب إنقاص نسبة النمط المصلي الثاني من الفيروس في اللقاح لكي لا يتداخل مع الاستفادة من النمط المصلي الأول والثالث من الفيروس في اللقاح.[27] وجدت هذه الظاهرة كمشكلة أيضاً في لقاحات حمى الضنك التي يتم البحث فيها حالياً. حيث وجد أن النمط المصلي DEN-3 يسود ويثبط الاستجابة للأنماط DEN-1, −2 و −4 .[28]

أسهمت اللقاحات في استئصال مرض الجدري، أحد أكثر الأمراض المعدية والمسببة للوفاة التي عرفتها البشرية. أمراض أخرى كالحصبة الألمانية، والحصبة، وشلل الأطفال، والنكاف، والحماق، والتيفوئيد لم تعد موجودة كما كانت موجودة منذ مئات السنين. طالما أن الأغلبية الكبيرة من الناس يأخذون اللقاح، سيكون من الصعب ظهور مرض ما أصلاً، عدا عن انتشاره. يدعى هذا التأثير مناعة القطيع. شلل الأطفال، والذي ينتقل عبر الإنسان فقط، مستهدف بحملة استئصال واسعة والتي جعلت شلل الأطفال المتوطن محصور في أجزاء معينة من ثلاث دول فقط (أفغانستان، نيجيريا، باكستان) [29] . صعوبة الوصول إلى جميع الأطفال إضافة إلى سوء الفهم الثقافي للموضوع جعل من الصعب تحديد تاريخ الاستئصال المتوقع له عدة مرات .

الجدول

المقالة الأصلية : جدول اللقاحات الرابط جدول اللقاحات لمعلومات تخص البلد عن سياسات التلقيح وممارستها الرابط : سياسة التلقيح من أجل وقاية مثلى، ينصح أن يبدأ لاأطفال بأخذ اللقاحات حالما يتطور جهازهم المناعي بشكل كاف ليستجيب للقاحات محددة، بالإضافة لجرعات معززة داعمة إضافية غالباً ما يحتاجونها لتحقيق المناعة الكاملة. أدى هذا الأمر لتطوير جداول تلقيح معقدة. في الولايات المتحدة الأمريكية الجمعية الاستشارية لممارسة علم المناعة، والتي اقترحت إضافات على جدول مراكز معلاجة الأمراض والوقاية منها، اقترحت تلقيح الأطفال بشكل روتيني ضد[30] التهاب الكبد A و التهاب الكبد B، شلل الأطفال، النكاف، الحصبة، الحصبة الألمانية، الدفتيريا، الشاهوق ، الكزاز ، مستدمية نزلية ، الحماق، فيروس الروتا، الانفلونزا،الخمج بالمكورا السحائية، ذات الرئة.[31] العدد الكبير من اللقاحات واللقاحات الداعمة التي اقترحت (تصل إلى 24 حقنة للطفل حتى عامه الثاني) قاد إلى مشاكل في تحقيق التزام كامل. و لمواجهة معدلات الالتزام المرفوضة، تأسست عدة أنظمة إخطار، وحالياً يباع في الأسواق العديد من اللقاحات الممزوجة (على سبيل المثال اللقاح المتقارن للمكورات السحائية، ولقاح MMRV ) و التي تقدم وقاية ضد عدة عدة أمراض معاً. إضافة إلى التوصيات بتلقيح الأطفال وبالجرعات الداعمة، هناك توصيات بعدة لقاحات معينة بأعمار أخرى، أو توصيات بتكرار الجرعة عدة مرات خلال الحياة، والأكثر شيوعا لقاحات الحصبة والكزاز والإنفلونزا وذات الرئة. غالباً يتم التحري عن استمرار المقاومة لدى النساء الحوامل لفيروس الحصبة الألمانية. لقاح الفيروس الحليمومي البشري ينصح به في الولايات المتحدة (من 2011) [32] و بريطانيا(من 2009) [33] . توصيات اللقاحات للأعمار الكبيرة تركز على ذات الرئة والإنفلونزا، والتي تعتبر المسبب الأهم للوفاة في هذه الفئة العمرية.في عام 2006 تم تقديم لقاح ضد القوباء المنطقية، مرض يسببه فيروس الحماق، ويصيب الأعمار الكبيرة غالباً.

التاريخ

إدوارد جينر

قبل بداية التلقيح بمواد مستخلصة من حالات جدري البقر( تمنيع غيري النمط)، كانت الإصابة بالجدري تمنع عبر التلقيح المتعمد بفيروس الجدري، والتي دعيت فيما بعد بعملية التجدير لتمييزها عن لقاح الجدري. التلميحات الاقرب من ممارسة تطعيم الجدري في الصين تأتي خلال القرن العاشر .[34] كما يمارس الصينيون أقدم استخدام موثق للتجدير، التي يعود تاريخها إلى القرن الخامس عشر. تنفيذ طريقة "نفخ الأنف" التي يتم تناولها عن طريق نفخ المواد الجدرية المسحوقة، وعادة الجلبة، حتى الخياشيم يديرها. وقد سجلت تقنيات النفخ المختلفة على مر القرون السادس عشر والسابع عشر داخل الصين [35] . ورد تقريران عن ممارسة الصين التلقيح من قبل الجمعية الملكية في لندن في 1700. واحدا تلو الدكتور مارتن ليستر الذي حصل على تقرير من قبل موظف في شركة الهند الشرقية المتمركزة في الصين وآخر من قبل Clopton Havers .[36] جاءت هذه المعلومة للغرب من الامبراطورية العثمانية عام 1721 بواسطة (ليدي ميري وورنتلي موتاغ ) و التي عرفته ل (هانس سلون) طبيب الملك (البريطاني) .[37]

في وقت ما في أواخر الستينات في 1760م (ادوارد جينر )أثناء تدربه على مهنته كجراح صيدلي، علم عن القصة، والتي شاعت في المناطق الريفية، أن عمال الألبان لن يصابوا بعد ذلك بالمرض القاتل أو المشوه الجدري، لأنهم أصيبوا بجدري البقر، والذي له تأثير بسيط جداً على الإنسان. في عام 1796، استخلص جينر قيحاً من يد فتاة تعمل حلابة بقر مصابة بجدري الأبقار، لينقله إلى ذراع طفل عمره ثمان سنوات عبر خدش يده، وبعد ستة أسابيع تم تجدير هذا الصبي بفيروس الجدري فلاحظ أنه لم يصب بالجدري [38][39] . وسع جينر دراساته، وفي عام 1798 أعلن أن لقاحه آمن للأطفال والبالغين، وأنه قابل للنقل من ذراع لأخرى مقللاً الاعتماد على المخازين غير الموثوقة من الأبقار المصابة .[38][39] و منذ أن أصبح التلقيح بجدري البقر أكثر أماناً من إدخال الجدري ،[40] وعلى الرغم أن التلقيح بالجدري ظل يجرب في بريطانيا، تم منعه في 1840.[41] تم اكتشاف الجيل الثاني من اللقاحات من قبل لويس باستور في أعوام 1880 ،و الذي طور لقاحات من أجل كوليرا الدجاج، والجمرة[7] ، و منذ أواخر القرن التاسع عشر أصبح للقاحات هيبة عالمية، ووضعت لها قوانين إلزامية.[38] شهد القرن العشرين اكتشاف لقاحات عديدة ناجحة، بما فيها لقاحات ضد الدفتيريا، والحصبة، والنكاف، والحصبة الألمانية. و شهد إنجازات كبيرة كتطوير لقاح لشلل الأطفال في الخمسينات من 1950 ،و استئصال الجدري في وال 1970 ،1960 في الستينات والسبعينات، كان موريس هيلمان الأكثر إنتاجاً في تطوير اللقاحات في القرن العشرين. و عندما أصبحت اللقاحات أكثر شيوعاً، الكثير من الناس اعتبروها كأمر مسلم به . على أي حال بقيت اللقاحات متهربة من أمراض هامة كالحلأ البسيط، والملاريا، والإيدز [38] .

العلامات المميزة

الجدول الزمني للمطاعية
العام العلامة المميزة
1000 ممارسة الصينيين لعملية التجدير
1545 وباء الجدري في الهند
1578 وباء السعال الديكي في باريس
1625 بدايات الجدري في شمال أمريكا
1633 استعمار وباء الجدري في ولاية massashusets
1661 امبراطورية كامبغكسي اعطت دعم ملكي من أجل التلقيح
1676 أرشف توماس سدنهام الإصابة بالحصبة
1676 الطاعون الهندي في ايروكوا أرشف من قبل لويس دو بود دو فرونتس
1694 ماتت الملكة ماري الثانية بمرض الجدري في 28 كانون الأول
1699 اندلاع مرض الحمى الصفراء في مستعمرات أمريكا
1718 السيدة ماري مونتاغ تم تلقيح ابنها البالغ من العمر ست سنوات في القسطنطينية من قبل الدكتور شارلز ميتلاند
1721 السيدة ماري مونتاغ تم تلقيح ابنتها عمرها سنتين من قبل الدكتور شارلز ميتلاند في بريطانيا
1736 مات ابن بنجامين فرانكلين عن عمر 4 سنوات بمرض الجدري
1740 أعطى فريدريخ هوفمان الوصف الأول للحصبة الألمانية
1757 وضح فرانسيس هوم الطبيعة الخامجة للحصبة
1798 نشر ادوارد جينر حساباته في تأثير لقاح الجدري الذي ابتكره
1800 أحضر بنجامين ووترهاوس لقاح الجدري إلى أمريكا
1817 بدأ انتشار وباء الكوليرا
1817 درس بانوم إمراضية الحصبة في جزيرة فاروي
1854 فيليبو باسيني عزل ضمات الكوليرا
1874 بدأ تطبيق قانون لقاح إلزامي للجدري وإعادة اللقاح في ألمانيا [42]
1880 طور لويس باستور لقاح حي مضعف لكوليرا الدجاج
1881 محاولة علنية ل لويس باستور لابتكار لقاح للجمرة في بويلي لو فورت
1881 اكتشف لويس باستور وجورج سترنبرغ المكورات الرئوية بشكل مستقل
1882 عزل كوخ الخمج بالمتفطرة السلية (التدرن)
1885 منع لويس باستور الإصابة بداء الكلب في جوزيف ميستر وذلك عبر التلقيح قبل التعرض
1888 افتتح معهد باستور في 14 تشرين الثاني
1890 شيباسابورو كيتاساتو وايميل فون بهرنغ منَعوا الخنازير في غينيا بذيفان الدفتيريا المعالج بالحرارة
1892 اكتشف فيفر البكتيريا المسبب لمرض الإنفلونزا
1894 وثق اندلاع شلل الأطفال بشكل كبير لأول مرة في أمريكا في مدينة روتلاند ، فيرموت
1896 اكتشف كوخ لقاح الكوليرا وهو غير مدرك لاكتشافه من قبل من قبل فليبو باسيني
1898 سمح في بريطانيا الإعفاء من لقاح الجدري على أساس الوعي
1899 وبائيات الحمى الصقراء بين عمال قناة باناما نتج عنها نقل حقوق المشروع من فرنسا إلى الولايات المتحدة
1900 اكتشف كارلورس فانواي وولتر رييد أن الحمى الصفراء تنتقل عبر البعوض بعد دراستها في كوبا
1906 جولز بورديت واوكتاف جينغو عزلوا البورتيدلية المسببة للسعال الديكي
1908 كارل لاندستنر واروين بوبر اكتشفوا الفيروس المسبب لشلل الأطفال
1924 عرف ال BCG كلقاح السل الحي
1935 طورماكس تيلر لقاح حي مضعف للحمى الصفراء D17
1945 تم تطوير لقاح للانفلونزا المسببة باستسقاء السائل الأمنيوسي
1949 زرع جون اندرز فيروس شلل الأطفال في بنية نسيجية
1955 عطل جون سالك استخدام لقاح شلل الأطفال المرخص من استخدام العموم [43]
1960 بدأت محاولات البرت سابين لاكتشاف لقاح حي مضعف لشلل الأطفال [44]
1960–1969 طورت لقاحات حية مضعفة للحصبة والنكاف والحصبة الألمانية
1974–1984 طورت لقاحات عديدة السكاريد للمكورات السحائية، المكورات الرئوية والمستدميات النزلية
1980 أعلنت منظمة الصحة العالمية الاستئصال العالمي للجدري
1981 تم ترخيص لقاح التهاب الكبد B
1983 وضح هارالزد زور هوسن أن سرطان عنق الرحم يحرض بسبب الفيروس الحليمومي البشري
1983 تم تطوير اقتران السكريات مع البروتينات في الإنفلونزا المسبببة ب المستدمية النزلية
1986 تم ترخيص لقاح التهاب الكبد B المعاد تركيبه والمشتق من الخميرة
1989 كونسبسيون كامبا وفريقها ابتكر اللقاح الأول ضد التهاب السحايا بالنيسيريات السحائية النمط B
1991 تم تطوير وترخيص لقاح للكوليرا dukoral في السويد
1994 جاكينتة كونفيت طور لقاحاً للايشمانيا معتمداً على مبدأ لقاح السل BCG
1994 أعلن عن استئصال شلل الأطفال في الأمريكيتين
2002 أعلن عن استئصال شلل الأطفال في أوروبا
2006 تم ترخيص أول لقاح ضد لفيروس الحليمومي البشري
2014 إعلان استئصال شلل الأطفال من الهند [45]

المجتمع والثقافة

المعارضة

المقالة الرئيسية : الجدل حول استخدام اللقاح

جيمس جيلري, بثرة البقرة..او.. النتائج الرائحة للقاحات الجديدة ! (1802)

وجدت معارضة لموضوع اللقاحات من مجموعة كبيرة من النقاد منذ بداية حملات التلقيح.[46] على الرغم من فوائد منع المعاناة والموت بسبب الأمراض المعدية الخطيرة والتي وضحت بشكل كبير ندرة التأثيرات الضارة التالية للتمنيع،[47] نشأت الكثير من النزاعات حول تسبيب اللقاحات الموت، أخلاقياتها، فعاليتها ، وأمانها. بعض نقاد اللقاحات قالوا أنها غير فعالة ضد الأمراض،[48] أو أن دراسات اللقاحات من حيث الأمان غير كافية [48] . بعض المجموعات الدينية لم تسمح باللقاحات [49] . و بعض المجموعات السياسية عارضت التلقيح الإلزامي على أساس الحرية الفردية [46] . كنتيجة، زاد الاهتمام بأن المعلومات المنتشرة غير الصحيحة عن مخاطر التلقيح من الناحية الطبية تزيد معدلات الأمراض المعدية المهددة للحياة، ليس فقط لدى الأطفال الذين رفض أهلهم تلقيحهم، وانما أيضاً عند الذين لا يمكن تلقيحهم بسبب عمرهم أو بسبب نقص المناعة لديهم، والذين يمكن أن ينتقل لهم المرض من الحملة غير الملقحين(انظر مناعة القطيع).[50] يعتقد بعض الأهل أن اللقاحات تسبب التوحد رغم الإجماع العلمي على رفض هذه الفكرة[51]. في عام 2011 اندريو ووكفالد، مؤيد رائد للخلافات التي تتحدث عن الارتباط المزعوم بين التلقيح والتوحد، اكتشف أنه يتلقى دعم مادي ليعطي معلومات ونتائج أبحاث خاطئة وسحبت منه شهادته الطبية[52].

الاقتصاد والتطوير

من التحديات الكبيرة التي واجهت اللقاحات الاقتصاد، العديد من الأمراض التي تتطلب لقاحات كالايدز والملاريا ظهرت أساساً في البلدان الفقيرة. كان الحافز لدى الشركات الدوائية، والشركات الحيوية التقنية لتطوير لقاحات لهذه الأمراض صغيراً جداً، لأن الإيرادات المالية قليلة. حتى في الدول الأكثر ثراء كانت العائدات الاقتصداية ضئيلة، بينما كانت المخاطر كبيرة سواء اقتصادية أو غيرها[37] . اعتمدت أغلب اللقاحات حتى الآن على التمويل المدفوع من قبل الحكومات، الجامعات، المنظمات غير الربحية[53] . العديد من اللقاحات التي بدت عالية التكاليف كانت مفيدة وفعالة للصحة العامة.[54] ازداد عدد اللقاحات التي تدار بشكل كبير في العصور الحديثة.[55] هذه الزيادة، وخصوصاً في عدد اللقاحات التي تعطى للأطفال قبل دخول المدرسة ممكن أن تكون بسبب التولي والدعم الحكومي أكثر من الحافز الاقتصادي .

براءات الاختراع

كثرة براءات الاختراع بعمليات تطوير اللقاحات يمكن أن يرى أيضاً كعقبة في وجه تطوير اللقاحات، بسبب الحماية الضعيفة لبراءة الاختراع لهذا المنتج النهائي.حماية الاكتشاف المتعلق باللقاح غالباً يصنع عبر براءة الاختراع للعمليات المستخدمة بتطوير لقاحات جديدة بالإضافة إلى حماية السرية[56]. ووفقا لمنظمة الصحة العالمية، لم يكن العائق الأكبر أمام إنتاج اللقاح المحلي في البلدان الأقل نموا براءات الاختراع، ولكن المالية، ومتطلبات جوهرية البنية التحتية، وخبرات القوى العاملة اللازمة لدخول السوق. اللقاحات هي مزيج معقد من المركبات البيولوجية، وعلى عكس حالة من الادوية ، وليس هناك أي لقاحات عامة حقيقية . اللقاح الذي تنتجه منشأة جديدة يجب أن يخضع لاختبارات سريرية كاملة عن سلامة وفعالية مماثلة لتلك التي مر بها والتي أنتجت من قبل الشركة المصنعة الأصلية . بالنسبة لمعظم اللقاحات، وقد تم تسجيل براءة اختراع عمليات محددة. يمكن التحايل على طرق التصنيع البديلة، ولكن هذا يتطلب بنية تحتية R & D وقوة عاملة ماهرة بشكل مناسب. في حالة وجود عدد قليل من لقاحات جديدة نسبيا مثل لقاح فيروس الورم الحليمي البشري، قد تفرض براءات الاختراع حاجزا إضافيا.[57]

تصنيع اللقاحات

عاملان يقومان بعمل فتحات في بيوض الدجاج لاستخدامها في صناعة لقاح الحصبة.

تصنيع اللقاحات له مراحل عديدة. في البداية ينتج مولد الضد. تنمو الفيروسات إما عبر خلايا أولية مثل بيوض الدجاج(كالإنفلونزا) أو عبر خطوط خلوية مستمرة مثل خلايا الإنسان المزروعة كفيروس التهاب الكبد أ.[58] تنمو البكتيريا في المفاعلات الحيوية (مثل انفلونزا المستدميات النزلية النمط B).كذلك البروتين المعاد تشكيله المشتق من الفيروسات والجراثيم يمكن أن ينتج من الخميرة، البكتيريا، اوالخلايا المزروعة. بعد أن ينتج مولد الضد يعزل من الخلايا المنتجة له. يمكن أن نحتاج لتعطيل الفيروس، وغالباً دون إجراءات تنقية إضافية مطلوبة. بروتينات إعادة التشكيل تحتاج لعمليات إضافية تتضمن الترشيح الفائق والتلوين العمودي. في النهاية يتشكل اللقاح بإضافة مساعدات، مثبتات، مواد حافظة حسب الحاجة. المساعدات تحرض الجواب المناعي لمولد الضد، المثبتات تزيد مدة التخزين(الصلاحية)، و المواد الحافظة تسمح باستخدام عبوات اللقاح متعددة الجرعات.[59] اللقاحات المختلطة أو المركبة أصعب من ناحية التصنيع والتطوير بسبب احتمال عدم التوافق أو التفاعلات بين مولدات الضد والمحتويات الأخرى الموجودة.[60]

تقنيات تصنيع اللقاح في تطوير مستمر. مستنبتات(مستحضرات) خلايا الثديات يتوقع أن تصبح مهمة بشكل كبير مقارنة بالخيارات التقليدية كبيوض الدجاج، وذلك بسبب الإنتاجية الأكبر، وقلة وقوع المشاكل المتعلقة بالتلوث. تقنية إعادة التركيب التي تصنع لقاح مزال السمية وراثياً يتوقع أن تنمو وتشيع لتصنيع لقاحات للبكتيريا التي تستخدم الذيفانات. اللقاحات المركبة يتوقع أن تنقص الكميات التي تحويها من مولدات الضد وبالتالي تنقص التفاعلات غير المرغوبة باستخدام النماذج الجزيئية المرتبطة بالعامل الممرض.[60] في عام 2010 صنعت الهند 60% من لقاحات العالم كلفت حوالي 900 مليون دولار (670 مليون يورو).[61]

السواغات

إلى جانب اللقاح الفعال نفسه، السواغات التالية شائعة الوجود في تكوينات اللقاحات:[62]

  • أملاح أو هلام الألمنيوم تضاف كمساعدات. تضاف المساعدات لتحرض استجابة مناعية للقاح أبكر وأقوى و أكثر استمراراً، فتسمح بذلك بالتقليل من جرعة اللقاح المعطاة.
  • الأجسام المضادة: تضاف لبعض الللقاحات لتمنع نمو الجراثيم أثناء تصنيع وتخزين اللقاح.
  • بروتين البيض يوجد في لقاحات الإنفلونزا والحمى الصفراء لأنها تحضر باستخدام بيوض الدجاج، وبروتينات أخرى يمكن أن تتواجد أيضاً.
  • الفورم الدهيد يستخدم لتعطيل منتجات البكتيريا في لقاحات الذيفانات.يستخدم الفورم الدهيد أيضاً لتعطيل الفيروسات غير المرغوبة، وقتل البكتيريا التي يمكن أن تلوث اللقاح خلال التصنيع.
  • غلوتامات أحادي الصوديوم MSG و 2 فينواوكسي ايتانول يستخدمان أيضاً كمثبتان في القليل من اللقاحات، لمساعدة اللقاح على البقاء ثابتاً عندما يتعرض للحرارة، الضوء، الحموضة، الرطوبة.
  • ثيميروسال: مواد حافظة تحتوي على الزئبق، تضاف إلى عبوة اللقاح التي تحوي أكثر من جرعة واحدة لتمنع تلوثه، ونمو بكتيريا كامنة مؤذية.بسبب الجدل حول الثيميروسال أزيل من معظم اللقاحات.

دور المواد الحافظة

العديد من اللقاحات تحتاج المواد الحافظة لمنع التأثيرات الضارة الخطيرة كالخمج بالمكورات العنقودية، والذي قتل في حادث واحد عام 1928 اثنا عشر طفل من أصل واحد وعشرين لقحوا بلقاح الدفتيريا دون مواد حافظة.[63] المواد الحافظة المتوفرة تتضمن ثيميروسال، فينوكسي ايتانول، والفورم الدهيد.الثيميروسال أكثر فعالية تجاه البكتيريا، عمر تخزينه أو مدة صلاحيته أطول، ويحسن ثباتية اللقاح، وقوته ،و أمانه.و لكن في أمريكا، ودول الاتحاد الأوروبي، وغيرها من الدول الثرية لم يعد يستخدم كمواد حافظة في لقاحات الأطفال ، و اعتبر ذلك كإجراء وقائي بسبب احتوائه على الزئبق.[64] على الرغم من أن الادعاءات الجدلية توصلت إلى أن الثيميروسال يسبب التوحد، لا يوجد دليل علمي مقنع يدعم هذه الادعاءات.[65]

أنظمة التوصيل

امرأة تأخذ لقاح الحصبة الالمانية في البرازيل 2008 .

تطوير أنظمة التوصيل الحديثة زاد الأمل باللقاحات الأكثر أماناً وفعالية التنقل وتستخدم. خطوط البحث تتضمن الجسيمات الشحميةliposomes و معقد الحث المناعيISCOM .[66] التطورات الملحوظة في تقنيات توصيل اللقاح تضمنت اللقاحات الفموية. المحاولات الباكرة لتطبيق اللقاحات الفموية أظهرت درجات متنوعة من الوعود، ابتدأت باكرة في القرن العشرين، في الوقت الذي كانت فيه احتمالية فعالية أي لقاح فموي مثار جدل.[67] في الثلاثينيات من 1930 كان هناك اهتمام متزايد في القيمة الوقائية للقاح، على سبيل المثال حمى التيفوئيد.[68]

لقاحات شلل الأطفال الفموية تغيرت لتصبح فعالة عندما أصبحت تدار من قبل فريق عمل تطوعي دون تدريب رسمي، أظهرت النتائج أيضاً السهولة المتزايدة والفعالية لعملية إدارة اللقاحات. اللقاحات الفموية الفعالة لها عدة محاسن، على سبيل المثال لا يوجد خطر تلوث الدم. اللقاحات المعدة للاستخدام الفموي يجب ألا تكون سائلة، لأن الصلبة تكون أكثر ثباتية وأقل عرضة للتخرب أو التلف بالتجميد أثناء النقل أو التخزين.[69] هذه الثباتية تقلل الحاجة ل"سلسلة التبريد": التي تحتاجها الموارد لتحفظ اللقاحات في مجال درجة حرارة معينة من مرحلة التصنيع إلى نقطة الإدارة، وهذا بالتالي يمكن أن يقلل من كلفة اللقاح. طريقة الإبرة المجهرية، لا تزال في مرحلة التطوير، تستخدم "إسقاطات حادة وهمية مختلقة بترتيب تستطيع أن توصل مسارات لتوصيل اللقاح عبر الجلد".[70] جهاز توصيل اللقاح بدون إبرة التجريبي [71] ، يجرب حالياً على الحيوانات [72][73] بقعة بحجم الطابع تشابه ضماد لاصق تحوي على 20,000 أسقاطات مجهرية في الإنش المربع. .[74] هذه الإدارة الجلدية تزيد بشكل كبير فعالية التلقيح، كما تتطلب كمية لقاحات أقل من الحقن.[75]

البلاسميدات

أصبح استخدام البلاسميدات شرعياً في الدراسات قبل السريرية كاستراتيجية لقاح واقي من السرطانات والأمراض المعدية.على أية حال، في الدراسات الإنسانية لم تنجح هذه المقاربة في تقديم فائدة سريرية ذات صلة بالموضوع نفسه.الفعالية الإجمالية للتمنيع ببلاسميدات DNA تعتمد على زيادة مناعية البلاسميدات بينما تصلح أيضاً العوامل المساهمة في التفعيل الخاص بالخلايا المؤثرة بالمناعة.[76]

الطب البيطري

التطعيم ضد جدري أغنام الماعز والالتهاب الرئوي البلوري

استخدمت اللقاحات عند الحيوانات لغرض منع تعرضهم للأمراض، ولمنع نقلها للإنسان أيضا [77] . كلا الحيوانات سواء المحفوظة كالحيوانات الأليفة، أو المتروكة كالماشية يتم تلقيحها بشكل روتيني.في بعض الحالات يمكن تلقيح سكان البرية ، هذا ينفذ في بعض الحالات في الأطعمة المرتبطة بالمرض في المناطق الموبوءة بالمرض، كما تم ضبط داء الكلب عند الراكونات. أينما يحصل داء الكلب يصبح لقاح الكلب مطلوباً بالقانون. من اللقاحات الكلبية الأخرى: مرض الكلاب، الفيروسات الصغيرة الكلبية، الخمج بالتهاب الكبد الكلبي، الفيروس الغدي 2، داء البريميات، البورديتيلة، فيروس نظيرة النزلة الوافدة الكلبية، داء لايم، وغيرها. حالات اللقاح الحيوانية المستخدمة لدى الإنسان موثقة، سواء بشكل مقصود أو صدفة في بعض الحالات، الأمراض الناتجة والأكثر مصادفة داء البروسيلات [78] .على أية حال التقارير عن حالات كهذه نادرة، وتمت عدة دراسات قليلة جداً حول أمانها ونتائج ممارستها. مع ظهور اللقاح الذي يؤخذ استنشاقاً في عيادات البيطريين للحيوانات الأليفة ، زاد في السنوات الأخيرة تعرض الإنسان للعوامل الممرضة التي لا يحملها بشكل طبيعي كالبورديتيلة الخامجة للقصبات.[78] في بعض الحالات، داء الكلب يعتبر الأكثر مشاهدة عند الحيوان، اللقاح الحيواني المشابه ضد عامل ممرض ممكن أن يكون بنفس مقاييس الأهمية، واقتصادي أكثر من الإنساني.

لقاحات ال DIVA

DIVA (تمييز الحيوانات المصابة بالمرض عن الحيوانات التي أخذت اللقاح) هذه اللقاحات جعلت من الممكن تمييز الحيوانات المريضة عن الملقحة. لقاحات ال DIVA تحمل على الأقل حاتمة واحدة أقل من العضويات الدقيقة المنتشرة في المجال. هناك فحص تشخيصي مرافق يحدد لنا الجسم المضاد ضد هذه الحاتمة وهو ما يمكننا من التمييز.

لقاحات ال DIVA الأولى

لقاحات ال DIVA الأولى (و التي دعيت سابقاً لقاحات العلامة أو الدلالة ومنذ عام 1999 سميت لقاحات الDIVA) و الفحوص التشخيصية المرافقة تم تطويرها من قبل J.T. van Oirschotو طلاب في المعهد البيطري المتوسط في ليليستاد، نيثرلاند.[79][80] وجدوا أن بعض اللقاحات الموجودة ضد داء الكلب الكاذب (و الذي يطلق عليه مرض أوجزكيز أيضاً طرأ عليها حذف في صيغتها الجينية الفيروسية (من بينها صيغة ال gE). أجسام مضادة وحيدة النسيلة تم انتاجها لمنع هذا الحذف وتم اختيارها التطوير اليزا توضح أو تشرح وجود أجسام مضادة ضد gE . بالإضافة لذلك تم بناء قصة مصممة وراثياً حول لقاحات سلبية ال gE.[81] بنفس الطريقة، تم تطوير لقاحات ال DIVA و الفحوص التشخيصية المرافقة ضد خمج فيروسات الحلأ البقرية 1.[82][83]

استخدامها في الممارسة

طبقت استراتيجية ال DIVA ببلدان عديدة، ونجحت باستئصال فيروس داء الكلب الكاذب. تم تلقيح الخنازير بشكل مكثف وتمت مراقبتهم عبر الفحوص التشخيصية المرافقة ومن ثم إزالة الخنازير المريضة من السكان .لقاحات ال DIVA لفيروسات الحلأ البقرية 1 أيضاً واسعة الاستخدام سريرياً في الممارسة.

لقاحات DIVA أخرى (قيد التطوير)

وضع العلماء ولا يزالون يحاولون وضع الكثير من الجهود لتطبيق مبادئ الDIVA على مجال أوسع من الأمراض المعدية، على سبيل المثال الحمى الخنزيرية الكلاسيكية [84] انفلونزا الطيور [85] Actinobacillus pleuropneumonia[86] ذات الجنب بالجراثيم المشعشعةActinobacilluspleuropneumonia و الإصابة بالسالمونيلا عند الخنازير[87] .

الاتجاهات

اتخذ تطوير اللقاحات عدة اتجاهات [88] :

  • حتى المدى القريب معظم اللقاحات كانت تستهدف الرضع والأطفال الصغار، ولكن بدأت تستهدف المراهقين والكبار بشكل أكبر [88][89] .
  • دمج اللقاحات مع بعضها أصبح أكثر شيوعاً، اللقاحات التي تحوي خمسة مكونات أو أكثر أصبحت مستخدمة بعدة أجزاء في العالم[88] . في عام 2013 أطلقت Biofarma منتج دعي ب pentabio و هو مزيج من اللقاحات: الدفتيريا، الكزاز، السعال الديكي، التهاب الكبد B و انفلونزا المستدميات النزلية النمط B و ذلك للرضع والأطفال في برنامج التلقيح الاندونيسي [90].
  • يتم تطوير طرق جديدة في إدارة اللقاحات كلصقات الجلد، بخاخات بواسطة اجهزة استنشاق، وتناول نباتات معدلة وراثياً[88]
  • أصبحت اللقاحات تصمم لتحرض الاستجابة المناعية الفطرية والمكتسبة أيضاً [88]
  • تمت عدة محاولات لتطوير لقاحات للمساعدة في معالجة الامراض المزمنة كمعارضة لمنع حدوث المرض [88]
  • يتم تطوير لقاحات لتدافع عن الجسم ضد الهجمات البيولوجية الإرهابية كالجمرة والطاعون و الجدري [88]
  • تقدير اختلافات الجنس والحمل في استجابات اللقاح ممكن أن تغير الاستراتيجيات المستخدمة من قبل موظفي الصحة العامة [91]
  • يحاول العلماء الآن تطوير لقاحات اصطناعية بإعادة تشكيل البنية الخارجية للفيروس [92]

المبادئ التي تتحكم بالاستجابة المناعية يمكن أن تستخدم الآن في اللقاحات المصنوعة ضد عدة أمراض إنسانية غير معدية، كالأورام والأمراض المناعية الذاتية حسب الطلب [93] على سبيل المثال اللقاح التجريبي CYToo6-AngQb تم التحقيق حوله كعلاج محتمل لارتفاع ضغط الدم[94] العوامل المؤثرة على تطوير اتجاهات اللقاح تتضمن التطور في الطب المتنقل، التركيبة السكانية، علم التنظيم، الاستجابات السياسية، والثقافية، والاجتماعية[95]

النباتات كمفاعلات حيوية لصنع اللقاحات

تعد النباتات المعدلة وراثياً أنظمة تعبيرية واعدة لتصنيع اللقاحات. النباتات المعقدة كالتبغ والبطاطا و البندورة والموز يمكن أن يكون لديها مورثات مندمجة تجعل من الممكن تصنيع لقاحات مفيدة للإنسان منها.[96] تم تطوير الموز لصناعة لقاح بشري ضد التهاب الكبد B.[97] مثال آخر : تعبير البروتين المنصهر (المندمج) في نباتات الفصة المعدلة وراثياً ، للتوجيه الانتقائي للخلايا المقدمة للمستضد وبهذا زيادة قوة اللقاح ضد فيروس اللإسهال البقري BVDV.[98][99]

مقالات ذات صلة

المراجع

  1. Fiore AE, Bridges CB, Cox NJ (2009). "Seasonal influenza vaccines". Curr. Top. Microbiol. Immunol. 333: 43–82. doi:10.1007/978-3-540-92165-3_3.  . PMID 19768400.
  2. Chang Y, Brewer NT, Rinas AC, Schmitt K, Smith JS (July 2009). "Evaluating the impact of human papillomavirus vaccines". Vaccine. 27 (32): 4355–62. doi:10.1016/j.vaccine.2009.03.008. PMID 19515467.
  3. Liesegang TJ (August 2009). "Varicella zoster virus vaccines: effective, but concerns linger". Can. J. Ophthalmol. 44 (4): 379–84. doi:10.3129/i09-126. PMID 19606157.
  5. World Health Organization, Global Vaccine Action Plan 2011-2020. Geneva, 2012. نسخة محفوظة 27 أبريل 2018 على موقع واي باك مشين.
  6. Baxby, Derrick (1999). "Edward Jenner's Inquiry; a bicentenary analysis". Vaccine. 17 (4): 301–7. doi:10.1016/s0264-410x(98)00207-2. PMID 9987167.
  7. Pasteur, Louis (1881). "Address on the Germ Theory". Lancet. 118 (3024): 271–2. doi:10.1016/s0140-6736(02)35739-8.
  8. Sullivan, Patricia (2005-04-13). "Maurice R. Hilleman dies; created vaccines". Wash. Post. مؤرشف من الأصل في 15 سبتمبر 201209 يناير 2014. open access publication - free to read
  9. Grammatikos, Alexandros P.; Mantadakis, Elpis; Falagas, Matthew E. (June 2009). "Meta-analyses on Pediatric Infections and Vaccines". Infectious Disease Clinics of North America. 23 (2): 431–57. doi:10.1016/j.idc.2009.01.008. PMID 19393917.
  10. Neighmond, Patti (2010-02-07). "Adapting Vaccines For Our Aging Immune Systems". Morning Edition. NPR. مؤرشف من الأصل في 05 سبتمبر 201209 يناير 2014. open access publication - free to read
  11. Schlegel; et al. (August 1999). "Comparative efficacy of three mumps vaccines during disease outbreak in eastern Switzerland: cohort study". BMJ. 319 (7206): 352. doi:10.1136/bmj.319.7206.352. PMC . PMID 10435956. مؤرشف من الأصل في 18 فبراير 202009 يناير 2014. open access publication - free to read
  12. Préziosi, M.; Halloran, M.E. (2003). "Effects of Pertussis Vaccination on Disease: Vaccine Efficacy in Reducing Clinical Severity". Clinical Infectious Diseases. Oxford Journals. 37 (6): 772–779. doi:10.1086/377270. مؤرشف من الأصل في 6 أبريل 2020.
  13. Orenstein WA, Papania MJ, Wharton ME (2004). "Measles elimination in the United States". J Infect Dis. 189 (Suppl 1): S1–3. doi:10.1086/377693. PMID 15106120. مؤرشف من الأصل في 02 أبريل 2020.
  14. "Measles—United States, January 1 – April 25, 2008". Morb. Mortal. Wkly. Rep. 57 (18): 494–8. May 2008. PMID 18463608. مؤرشف من الأصل في 04 فبراير 2020. open access publication - free to read
  15. Maglione, M. A.; Das, L.; Raaen, L.; Smith, A.; Chari, R.; Newberry, S.; Shanman, R.; Perry, T.; Goetz, M. B.; Gidengil, C. (1 July 2014). "Safety of Vaccines Used for Routine Immunization of US Children: A Systematic Review". PEDIATRICS. 134: 325–37. doi:10.1542/peds.2014-1079. PMID 25086160.
  16. "Possible Side-effects from Vaccines". Centers for Disease Control and Prevention. مؤرشف من الأصل في 7 مايو 201924 فبراير 2014.
  17. Seasonal Flu Shot | Seasonal Influenza (Flu) | CDC - تصفح: نسخة محفوظة 17 يوليو 2018 على موقع واي باك مشين.
  18. "Vaccine Types". Niaid.nih.gov. 2012-04-03. مؤرشف من الأصل في 19 يوليو 201526 أبريل 2013.
  19. J.K. Sinha & S. Bhattacharya. A Text Book of Immunology. Academic Publishers. صفحة 318.  . مؤرشف من الأصل في 17 ديسمبر 201909 يناير 2014.
  20. Kim W, Liau LM (2010). "Dendritic cell vaccines for brain tumors". Neurosurg Clin N Am. 21 (1): 139–57. doi:10.1016/j.nec.2009.09.005. PMC . PMID 19944973.
  21. Anguille, S; Smits, EL; Lion, E; van Tendeloo, VF; Berneman, ZN (June 2014). "Clinical use of dendritic cells for cancer therapy". The Lancet. Oncology. 15 (7): e257-67. doi:10.1016/s1470-2045(13)70585-0. PMID 24872109.
  22. Meri, S; Jördens, M; Jarva, H (December 2008). "Microbial complement inhibitors as vaccines". Vaccine. 26 Suppl 8: I113–7. doi:10.1016/j.vaccine.2008.11.058. PMID 19388175.
  23. "Monovalent" في معجم دورلاند الطبي
  24. Polyvalent vaccine at معجم دورلاند الطبي تم أرشفته مارس 7, 2012 بواسطة آلة واي باك - تصفح: نسخة محفوظة 6 أبريل 2020 على موقع واي باك مشين.
  25. "Questions and answers on monovalent oral polio vaccine type 1 (mOPV1) "Issued jointly by WHO and UNICEF". مؤرشف من الأصل في 10 يناير 2014.
  26. Scott (April 2004). "Classifying Vaccines" ( كتاب إلكتروني PDF ). BioProcesses International: 14–23. مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في 12 ديسمبر 201309 يناير 2014.
  27. Sutter RW, Cochi SL, Melnick JL (1999). "Live attenuated polio vaccines". In Plotkin SA, Orenstein WA (eds.) (المحرر). Vaccines. Philadelphia: W. B. Saunders. صفحات 364–408.
  28. Kanesa-thasan N, Sun W, Kim-Ahn G, et al. (2001). "Safety and immunogenicity of attenuated dengue virus vaccines (Aventis Pasteur) in human volunteers". Vaccine. 19 (23–24): 3179–3188. doi:10.1016/S0264-410X(01)00020-2. PMID 11312014.
  29. "WHO South-East Asia Region certified polio-free". WHO. 27 March 2014. مؤرشف من الأصل في 16 أكتوبر 2018November 3, 2014.
  30. "ACIP Vaccine Recommendations Home Page". CDC. 2013-11-15. مؤرشف من الأصل في 10 يناير 201410 يناير 2014.
  31. "Vaccine Status Table". Red Book Online. American Academy of Pediatrics. April 26, 2011. مؤرشف من الأصل في 27 ديسمبر 2013January 9, 2013.
  32. "HPV Vaccine Safety". Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2013-12-20. مؤرشف من الأصل في 10 يناير 201410 يناير 2014.
  33. "HPV vaccine in the clear". NHS choices. 2009-10-02. مؤرشف من الأصل في 07 سبتمبر 201210 يناير 2014. open access publication - free to read
  34. Needham, Joseph. (2000). Science and Civilization in China: Volume 6, Biology and Biological Technology, Part 6, Medicine. Cambridge: Cambridge University Press. p.154 نسخة محفوظة 10 ديسمبر 2014 على موقع واي باك مشين.
  35. Williams, Gareth (2010). Angel of Death. Basingstoke: Palgrave Macmillan.  .
  36. Silverstein, Arthur M. (2009). A History of Immunology (الطبعة 2nd). Academic Press. صفحة 293. مؤرشف من الأصل في 07 يونيو 2014. .
  37. Goodman, Jesse L. (2005-05-04). "Statement by Jesse L. Goodman, M.D., M.P.H. Director Center for Biologics, Evaluation and Research Food and Drug Administration U.S. Department of Health and Human Services on US Influenza Vaccine Supply and Preparations for the Upcoming Influenza Season before Subcommittee on Oversight and Investigations Committee on Energy and Commerce United States House of Representatives". مؤرشف من الأصل في 04 نوفمبر 201615 يونيو 2008.
  38. Stern AM, Markel H (2005). "The history of vaccines and immunization: familiar patterns, new challenges". Health Aff. 24 (3): 611–21. doi:10.1377/hlthaff.24.3.611. PMID 15886151. مؤرشف من الأصل في 29 سبتمبر 2017. open access publication - free to read
  39. Dunn PM (January 1996). "Dr Edward Jenner (1749–1823) of Berkeley, and vaccination against smallpox" ( كتاب إلكتروني PDF ). Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 74 (1): F77–8. doi:10.1136/fn.74.1.F77. PMC . PMID 8653442. مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في 1 يناير 2014.
  40. Van Sant JE (2008). "The Vaccinators: Smallpox, Medical Knowledge, and the 'Opening' of Japan". J Hist Med Allied Sci. 63 (2): 276–9. doi:10.1093/jhmas/jrn014.
  41. Dudgeon JA (1963). "Development of smallpox vaccine in England in the eighteenth and nineteenth centuries". BMJ (5342): 1367–72. doi:10.1136/bmj.1.5342.1367. PMC . PMID 20789814.
  42. "German Vaccination Law". Internet Archive. مؤرشف من الأصل في 11 أكتوبر 201729 نوفمبر 2012.
  43. "SALK poliomyelitis vaccine information". J Natl Med Assoc. 47 (3): 183–4. May 1955. PMC . PMID 14368292.
  44. Payne AM (1960). "Oral immunization against poliomyelitis". Bull. World Health Organ. 23 (6): 695–703. PMC . PMID 20604072.
  45. "UNICEF India - Health - Polio Eradication". مؤرشف من الأصل في 2 مارس 2015.
  46. Wolfe R, Sharp L (2002). "Anti-vaccinationists past and present". BMJ. 325 (7361): 430–2. doi:10.1136/bmj.325.7361.430. PMC . PMID 12193361. مؤرشف من الأصل في 25 أغسطس 2006.
  47. Bonhoeffer J, Heininger U (2007). "Adverse events following immunization: perception and evidence". Curr Opin Infect Dis. 20 (3): 237–46. doi:10.1097/QCO.0b013e32811ebfb0. PMID 17471032.
  48. Halvorsen R (2007). The Truth about Vaccines. Gibson Square.  .
  49. Sinal SH, Cabinum-Foeller E, Socolar R (2008). "Religion and medical neglect". South Med J. 101 (7): 703–6. doi:10.1097/SMJ.0b013e31817997c9. PMID 18580731.
  50. Omer, SB; Salmon, DA; Orenstein, WA; deHart, MP; Halsey, N (May 2009). "Vaccine Refusal, Mandatory Immunization, and the Risks of Vaccine-Preventable Diseases". New England Journal of Medicine. 360 (19): 1981–8. doi:10.1056/NEJMsa0806477. PMID 19420367. مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في 8 أكتوبر 2017.
  51. Gross L. A broken trust: lessons from the vaccine–autism wars. PLoS Biol. 2009;7(5):e1000114. معرف الوثيقة الرقمي:10.1371/journal.pbio.1000114. PMID 19478850. ببمد سنترال 2682483.
  52. the CNN Wire Staff (2011-01-06). "Retracted autism study an 'elaborate fraud,' British journal finds". CNN.com. مؤرشف من الأصل في 04 يناير 201826 أبريل 2013.
  53. Olesen OF, Lonnroth A, Mulligan B (2009). "Human vaccine research in the European Union". Vaccine. 27 (5): 640–5. doi:10.1016/j.vaccine.2008.11.064. PMID 19059446.
  54. Jit, Mark; Newall, Anthony T.; Beutels, Philippe (1 April 2013). "Key issues for estimating the impact and cost-effectiveness of seasonal influenza vaccination strategies". Human vaccines & immunotherapeutics. 9 (4): 834–840. doi:10.4161/hv.23637. PMC . PMID 23357859.
  55. Newall, A.T.; Reyes, J.F.; Wood, J.G.; McIntyre, P.; Menzies, R.; Beutels, P. (February 2014). "Economic evaluations of implemented vaccination programmes: key methodological challenges in retrospective analyses". Vaccine. 32 (7): 759–765. doi:10.1016/j.vaccine.2013.11.067.
  56. Hardman Reis T (2006). "The role of intellectual property in the global challenge for immunization". J World Intellect Prop. 9 (4): 413–25. doi:10.1111/j.1422-2213.2006.00284.x.
  57. "www.who.int" ( كتاب إلكتروني PDF ). مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في 12 أكتوبر 2017.
  58. "Three ways to make a vaccine" (infographic). مؤرشف من الأصل في 19 أكتوبر 201705 أغسطس 2015 , in Stein, Rob (24 November 2009). "Vaccine system remains antiquated". واشنطن بوست. مؤرشف من الأصل في 01 مايو 2018.
  59. Muzumdar JM, Cline RR (2009). "Vaccine supply, demand, and policy: a primer". J Am Pharm Assoc. 49 (4): e87–99. doi:10.1331/JAPhA.2009.09007. PMID 19589753.
  60. Bae K, Choi J, Jang Y, Ahn S, Hur B (2009). "Innovative vaccine production technologies: the evolution and value of vaccine production technologies". Arch Pharm Res. 32 (4): 465–80. doi:10.1007/s12272-009-1400-1. PMID 19407962.
  61. Staff (15 November 2011). "India produces 60 percent of world`s vaccines". Indonesia. Antara. مؤرشف من الأصل في 11 أكتوبر 201705 أغسطس 2015.
  62. CDC. "Ingredients of Vaccines — Fact Sheet". مؤرشف من الأصل في 30 مايو 201920 ديسمبر 2009.
  63. "Thimerosal in vaccines". Center for Biologics Evaluation and Research, U.S. Food and Drug Administration. 2007-09-06. مؤرشف من الأصل في 19 أبريل 201901 أكتوبر 2007.
  64. Bigham M, Copes R (2005). "Thiomersal in vaccines: balancing the risk of adverse effects with the risk of vaccine-preventable disease". Drug Saf. 28 (2): 89–101. doi:10.2165/00002018-200528020-00001. PMID 15691220.
  65. Offit PA (2007). "Thimerosal and vaccines—a cautionary tale". N Engl J Med. 357 (13): 1278–9. doi:10.1056/NEJMp078187. PMID 17898096. مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في 17 سبتمبر 2019.
  66. Morein B, Hu KF, Abusugra I (2004). "Current status and potential application of ISCOMs in veterinary medicine". Adv Drug Deliv Rev. 56 (10): 1367–82. doi:10.1016/j.addr.2004.02.004. PMID 15191787.
  67. American Medicine. American-Medicine Publishing Company. 1926. مؤرشف من الأصل في 3 مارس 2019.
  68. South African Institute for Medical Research (1929). Annual report - South African Institute for Medical Research: Jaarverslag - Suid-Afrikaanse Instituut vir Mediese Navorsing. South African Institute for Medical Research. مؤرشف من الأصل في 3 مارس 2019.
  69. Firdos Alam Khan. Biotechnology Fundamentals. CRC Press. صفحة 270. مؤرشف من الأصل في 2 فبراير 2020.
  70. Giudice EL, Campbell JD (2006). "Needle-free vaccine delivery". Adv Drug Deliv Rev. 58 (1): 68–89. doi:10.1016/j.addr.2005.12.003. PMID 16564111.
  71. منظمة الصحة العالمية to trial Nanopatch needle-free delivery system| هيئة الإذاعة الأسترالية, 16 Sep 2014| http://www.abc.net.au/news/2014-09-16/vaxxas-says-needle-free-polio-vaccine-a-game-changer/5748072
  72. "Australian scientists develop 'needle-free' vaccination". سيدني مورنينغ هيرالد. 18 August 2013. مؤرشف من الأصل في 07 نوفمبر 2017.
  73. Vaxxas raises $25m to take Brisbane's Nanopatch global| Business Review Weekly, 10 February 2015 |http://www.brw.com.au/p/tech-gadgets/brisbane_nanopatch_the_reverse_brain_DPyEGHC1ih6919r8X37SdO
  74. "Australian scientists develop 'needle-free' vaccination". Chennai, India: الصحيفة الهندوسية. 28 September 2011. مؤرشف من الأصل في 26 يونيو 2014.
  75. "Needle-free nanopatch vaccine delivery system". News Medical. 3 August 2011. مؤرشف من الأصل في 13 أبريل 2019.
  76. Lowe (2008). "Plasmid DNA as Prophylactic and Therapeutic vaccines for Cancer and Infectious Diseases". Plasmids: Current Research and Future Trends. Caister Academic Press.  .
  77. Patel, JR; Heldens, JG (March 2009). "Immunoprophylaxis against important virus disease of horses, farm animals and birds". Vaccine. 27 (12): 1797–1810. doi:10.1016/j.vaccine.2008.12.063. PMID 19402200.
  78. Berkelman, Ruth L. (1 August 2003). "Human Illness Associated with Use of Veterinary Vaccines". Clinical Infectious Diseases. 37 (3): 407–14. doi:10.1086/375595. PMID 12884166. open access publication - free to read
  79. Van Oirschot JT, Rziha HJ, Moonen PJ, Pol JM, Van Zaane D (1986). "Differentiation of serum antibodies from pigs vaccinated or infected with Aujeszky's disease virus by a competitive enzyme immunoassay". The Journal of General Virology. 67 (6): 1179–82. doi:10.1099/0022-1317-67-6-1179. PMID 3011974.
  80. Van Oirschot JT (1999). "Diva vaccines that reduce virus transmission". Journal of Biotechnology. 73 (2–3): 195–205. doi:10.1016/S0168-1656(99)00121-2. PMID 10486928.
  81. Van Oirschot JT, Gielkens ALJ, Moormann RJM, Berns AJM (1990). "Marker vaccines, virus protein-specific antibody assays and the control of Aujeszky's disease". Veterinary Microbiology. 23 (1–4): 85–101. doi:10.1016/0378-1135(90)90139-M. PMID 2169682.
  82. Van Oirschot JT (1999). "Diva vaccines that reduce virus transmission". Journal of Biotechnology. 73 (2–3): 195–205. doi:10.1016/S0168-1656(99)00121-2. PMID 10486928.
  83. Kaashoek MJ, Moerman A, Madic J, Rijsewijk FAM, Quak J, Gielkens ALJ, Van Oirschot JT (1994). "A conventionally attenuated glycoprotein E-negative strain of bovine herpesvirus type 1 is an efficacious and safe vaccine". Vaccine. 12 (5): 439–44. doi:10.1016/0264-410X(94)90122-8. PMID 8023552.
  84. Hulst MM, Westra DF, Wensvoort G, Moormann RJM (1993). "Glycoprotein E1 of hog cholera virus expressed in insect cells protects swine from hog cholera". Journal of Virology. 67 (9): 5435–5442. PMC . PMID 8350404.
  85. Capua I, Terregino C, Cattoli G, Mutinelli F, RodriguezJF (2003). "Development of a DIVA (Differentiating Infected from Vaccinated Animals) strategy using a vaccine containing a heterologous neuraminidase for the control of avian influenza". Avian Pathology. 32 (1): 47–55. doi:10.1080/0307945021000070714. PMID 12745380.
  86. Maas A, Meens J, Baltes N, Hennig-Pauka I, Gerlach G-F (2006). "Development of a DIVA subunit vaccine against Actinobacillus pleuropneumoniae infection". Vaccine. 24 (49): 7226–32. doi:10.1016/j.vaccine.2006.06.047.
  87. Leyman B, Boyen F, Van Parys A, Verbruggh E, Haesebrouck F, Pasmans F. (2011). "Salmonella Typhimurium LPS mutations for use in vaccines allowing differentiation of infected and vaccinated pigs". Vaccine. 29 (20): 3679–85. doi:10.1016/j.vaccine.2011.03.004. PMID 21419163.
  88. Plotkin SA (2005). "Vaccines: past, present and future". Nat Med. 11 (4 Suppl): S5–11. doi:10.1038/nm1209. PMID 15812490.
  89. Carlson B (2008). "Adults now drive growth of vaccine market". Gen. Eng. Biotechnol. News. 28 (11). صفحات 22–3. مؤرشف من الأصل في 08 يناير 2013. open access publication - free to read
  90. "Bio Farma Urges OIC Countries to become Self-Reliant in Vaccine". June 18, 2013. مؤرشف من الأصل في 30 يونيو 201819 يونيو 2013.
  91. Klein SL, Jedlicka A, Pekosz A (May 2010). "The Xs and Y of immune responses to viral vaccines". Lancet Infect Dis. 10 (5): 338–49. doi:10.1016/S1473-3099(10)70049-9. PMID 20417416.
  92. Staff (28 March 2013). "Safer vaccine created without virus". ذا جابان تايمز. Agence France-Presse - Jiji Press. مؤرشف من الأصل في 22 أكتوبر 201628 مارس 2013.
  93. Spohn G, Bachmann MF (2008). "Exploiting viral properties for the rational design of modern vaccines". Expert Rev Vaccines. 7 (1): 43–54. doi:10.1586/14760584.7.1.43. PMID 18251693.
  94. Samuelsson O, Herlitz H (2008). "Vaccination against high blood pressure: a new strategy". Lancet. 371 (9615): 788–9. doi:10.1016/S0140-6736(08)60355-4. PMID 18328909.
  95. Poland GA, Jacobson RM, Ovsyannikova IG (2009). "Trends affecting the future of vaccine development and delivery: the role of demographics, regulatory science, the anti-vaccine movement, and vaccinomics". Vaccine. 27 (25–26): 3240–4. doi:10.1016/j.vaccine.2009.01.069. PMC . PMID 19200833.
  96. Sala, F.; Manuela Rigano, M.; Barbante, A.; Basso, B.; Walmsley, AM; Castiglione, S (January 2003). "Vaccine antigen production in transgenic plants: strategies, gene constructs and perspectives". Vaccine. 21 (7–8): 803–8. doi:10.1016/s0264-410x(02)00603-5. PMID 23888738.
  97. Kumar, G. B. Sunil; T. R. Ganapathi; C. J. Revathi; L. Srinivas; V. A. Bapat (October 2005). "Expression of hepatitis B surface antigen in transgenic banana plants". Planta. 222 (3): 484–493. doi:10.1007/s00425-005-1556-y. PMID 15918027. مؤرشف من الأصل في 02 أبريل 2020.
  98. Ostachuk A; Chiavenna SM; Gómez C; Pecora A; Pérez-Filgueira MD; Escribano JA; Ardila F; Dus Santos MJ; Wigdorovitz A (2009). "Expression of a ScFv–E2T fusion protein in CHO-K1 cells and alfalfa transgenic plants for the selective directioning to antigen presenting cells". Veterinary Immunology and Immunopathology. 128 (1): 315. doi:10.1016/j.vetimm.2008.10.224. مؤرشف من الأصل في 14 سبتمبر 2019.
  99. Aguirreburualde MSP; Gómez C; Ostachuk A; Wolman F; Albanesi G; Pecora A; Odeon A; Ardila F; Escribano JA; Dus Santos MJ; Wigdorovitz A (2013). "Efficacy of a BVDV subunit vaccine produced in alfalfa transgenic plants". Veterinary Immunology and Immunopathology. 151 (3): 315–324. doi:10.1016/j.vetimm.2012.12.004. مؤرشف من الأصل في 14 سبتمبر 2019.

وصلات خارجية

موسوعات ذات صلة :