Hypertension

On les utilise pour stabiliser une hypertension artérielle ou traiter une crise hypertensive. Le seuil de travail du cœur est abaissé pour prévenir les excès d'efforts cardiaques délétères.

L'action direct des bêtabloquants sur les récepteurs bêta-adrénergiques, en tant qu'antagoniste, entraîne une diminution du rythme cardiaque (chronotrope négatif), une diminution de la contractilité myocardique (inotrope négatif) et une diminution de la production de rénine, enzyme responsable d'une augmentation de la pression artérielle^[9]. Tout ces effets permettent la diminution de la pression artérielle, grâce à un débit plus faible et régulier.

Les bêtabloquants ne constituent cependant plus le premier choix de classe thérapeutique dans l'hypertension sans maladies cardiovasculaires, ou dans l'hypertension sans complications^{[11],[12],[13]}. Ils sont moins protecteurs que les autres classes d'antihypertenseurs vis-à-vis du risque d’accident vasculaire cérébral^[11] et n'ont pas d'influence sur la mortalité^[14]. Ils diminuent cependant le risque d'apparition de maladies cardiovasculaires^[14]. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) leurs sont donc préférés^[11]. Chez les patients insuffisants cardiaques ou ayant des troubles coronariens, ils gardent cependant une place de choix dans les traitements de première ligne^[11].

Cardiopathies

Migraine

Les bêtabloquants sans activité sympathomimétique intrinsèque peuvent aussi être utilisés en prophylaxie de la migraine réfractaire aux traitements antimigraineux habituel^{[9],[21],[22],[23]}. Ils sont le traitement de fond de première intention, particulièrement chez les patients qui souffrent d'anxiété ou de coronaropathies^[23].

En France, les bêtabloquants utilisés dans le traitement de fond des migraines sont le propranolol et le métoprolol^[23],[24]. Le topiramate^[25] et l'amitriptyline^[26] sont d'autres traitements de fond de la migraine ayant une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication, et constitue l'alternative thérapeutique pour les patients contre-indiqués aux bêtabloquants (voir section contre-indications)^[23].

Le propranolol, le nadolol, l'aténolol et le métoprolol ont tous démontrés une efficacité dans la diminution du nombre mais aussi de la sévérité des crises^[27],[28]. Par comparaison, les antagonistes avec activité sympathomimétique intrinsèque (alprénolol, oxprénolol, pindolol et acébutolol) n'offrent pas une telle protection.

Le mécanisme expliquant l'effet des bêtabloquants sur les migraines est mal élucidé. Cela est dû en partie au fait que le mécanisme même des migraines n'est pas encore bien compris. L'efficacité des bêtabloquants sur les migraines semblent être dû non pas à un effet vasculaire direct, mais serait dû à la diminution de l'activité du système nerveux sympathique, diminuant ainsi l'hyperexcitabilité de certaines zones cérébrales associés aux migraines^[28]. Dans le cas des migraines hypertensive, la diminution de la pression artérielle permet d'empêcher l'hypertension de causer la migraine. La lipophilie du propranolol, du métoprolol et du timolol leur permet de traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui permet une activité au niveau central^[28]. Le nadolol cependant ne traverse pas cette dernière, ce qui laissent suggérer que l'efficacité du nadolol sur les migraines est dû à un autre mécanisme, ce qui supposerait qu'un effet périphérique, et non centrale, pourrait être la raison de l'efficacité des bêtabloquants dans la migraine^[28]. Le propranolol et le timolol semblent également avoir une action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2B et 5HT2C ce qui pourrait expliquer en partie leurs efficacités sur les migraines, ces récepteurs étant responsable d'une activation corticale pouvant entraîner la migraine^[28],[29].

Glaucomes

Les bêtabloquants sont utilisés dans le traitement de certains glaucomes sous forme de collyres. Ils agissent en diminuant la pression intraoculaire par diminution de la sécrétion de l'humeur aqueuse^[30]. La diminution de cette sécrétion est causée par les bêtabloquants inhibant les nerfs du système nerveux sympathique situés au niveau de l'épithélium ciliaire^[31].

Autres indications thérapeutiques

Ils sont efficaces dans le traitement des symptômes causés par l'hyperthyroïdie^[32]. Cette pathologie augmente la quantité d'hormones thyroïdiennes dans le corps, ce qui rends le corps plus réceptif aux catécholamines, causant des palpitations, de la tachycardie, des tremblements, de l'anxiété et une intolérance à la chaleur^[32]. Ces effets peuvent donc être contrés par l'utilisation d'un bêtabloquant dans les cas où l'hypothyroïdie n'est pas contrôlé.

Ils sont utilisés en prévention des hémorragies digestives chez les patients cirrhotiques par rupture de varices œsophagiennes, qu'ils préviennent en diminuant l'hypertension portale^[33],[34].

Ils sont également efficace en cas de tremblements et dans certaines akathisies des patients parkinsoniens^[35].

Ils ont un effet modérateur du tempérament et sont parfois utilisés pour cette propriété. Certains β-bloquants, tel le propranolol, ont la propriété de neutraliser les neurotransmetteurs responsables de la mémorisation des émotions, aussi bien de peine que de joie. Ils peuvent donc réduire ou effacer certaines émotions traumatiques. L'armée américaine a étudié leur efficacité pour réduire le stress des combattants^[36].

Mésusages

Ils sont considérés comme dopants dans le golf^[37], les sports de précision, le sport automobile, le saut à ski et le saut (ski/surf) freestyle, et dans les diverses disciplines subaquatiques en apnée^[38] grâce à leur activité cardiaque permettant l'amélioration des performances. Ils sont interdits dans de nombreux sports par le comité international olympique^{[39],[note 1]}. Par exemple, aux jeux Olympiques d'été de 2008, le détenteur de la médaille de bronze au tir 50 mètres et 10 mètres, Kim Jong-su, a été testé positif au propranolol, ce qui lui a valu le retrait de ses médailles^[40],[41].

Ils sont utilisés afin d'améliorer les performances par des chirurgiens^[42] et des musiciens professionnels^[43].

Ils sont souvent utilisés à tort pour diminuer le stress, notamment par les étudiants en périodes d'examens et tout particulièrement par les étudiants en médecine^[44],[45].

Sur les récepteurs β₁

Le blocage des récepteurs β₁-adrénergique entraîne :

• une réduction de la fréquence cardiaque (effets chronotropes négatifs) ;
• une diminution de l'excitabilité cardiaque (effet bathmotrope négatif) ;
• une diminution de la contractilité myocardique (effet inotrope négatif) ;
• une diminution de la vitesse de conduction cardiaque (effet dromotrope négatif) ;
• une baisse de la production de rénine, une baisse de cette enzyme entraîne une diminution générale de la pression artérielle^[9].

Sur les récepteurs β₂

Les molécules adrénergiques ont un effet de relaxation bronchique ainsi que de relaxation des fibres musculaires lisses en général. Par antagonisme, l'utilisation de bêtabloquants entraîne donc une contraction des fibres musculaires lisses du poumon et de l’utérus , ainsi qu'une bronchoconstriction ce qui peut être problématique dans le cadre de patients asthmatiques ou souffrant de bronchopathie chronique obstructive (BPCO)^[46]. Les muscles des vaisseaux sanguins sont également des muscles lisses, et sont donc affectés par les bêtabloquants qui entraînent une vasoconstriction sur les récepteurs β₂.

Dans la majorité des cas, ces effets ne sont pas recherchés, il s'agit d'effets indésirables. Certains bêtabloquants sont dits «cardiosélectifs» et n'ont des effets que sur les récepteurs β₁, permettant ainsi d'éviter les effets secondaires liés au blocage de β₂.

Sur les récepteurs β₃

Les récepteurs β₃-adrénergiques jouent un rôle important dans la relaxation des fibres musculaires lisses de l'utérus, de la vessie et des vaisseaux sanguins, ainsi que dans la lipolyse. Les effets des bêtabloquants sur les récepteurs β ne sont pas utilisés en thérapeutique en 2023. Cependant le nébivolol, un bêtabloquant antagoniste de β₁ inhibe également β₃ et peut posséder des effets intéressants par le blocage de ce dernier^[47].

Effets indésirables rares

• Lupus induit (1^re cause de lupus induit, mais il s'agit d'un effet indésirable extrêmement rare au vu de la faible fréquence des lupus induits)
• Complication liée à l'observance : Il est nécessaire de veiller à ce que les comprimés soient pris de manière régulière, car l'arrêt brusque du traitement peut être suivi de troubles du rythme graves, d'infarctus ou de mort subite.
• Des troubles digestifs, tels que des gastralgies, nausées, vomissements et diarrhée peuvent apparaître.
• Cauchemars
• Œdème aigu du poumon
• Angine de poitrine dans l'Angor de Prinzmetal
• Impuissance
• Aggravation des lésions de psoriasis
• Sécheresses lacrymales, certains bêtabloquants peuvent diminuer la sécrétion de l'humeur aqueuse des yeux^[31]. Cet effet est désirable dans le traitement des glaucomes mais est indésirable s'il ne s'agit pas de la pathologie traitée par le bêtabloquant.
• Chutes de cheveux
• Dysgueusies

En cas de surdosage, les effets les plus importants sont la bradycardie, la chute tensionnelle, l'insuffisance cardiaque et des bronchospasmes^[10].

Contre-indications absolues

• Bloc sino-auriculaire
• Bloc atrio-ventriculaire de haut degré (BAV II ou III) sans pacemaker
• Insuffisance cardiaque décompensée, les bêtabloquants étant par ailleurs indiqués dans le cas d'une insuffisance cardiaque stabilisée.
• Asthme : les bêtabloquants sont bronchoconstricteurs, ce qui contrevient à leur emploi chez l'asthmatique et l'insuffisant respiratoire
• Angor de Prinzmetal

L'administration de bêtabloquants chez un patient hypotendu et souffrant de tachycardie peut diminuer ou aggraver la contractilité cardiaque et susciter un choc cardiogénique.

Contre-indications relatives

• Bronchopathie chronique obstructive (BPCO) : il existe des cas où les bêtabloquants peuvent déstabiliser une maladie respiratoire chronique, essentiellement s'ils sont non cardiosélectifs^[48]. Néanmoins, ils réduisent malgré tout mécaniquement la mortalité cardiovasculaire^[49]. Ils pourraient même diminuer le nombre de décompensations respiratoires d'une BPCO^[50]. Lorsqu'il existe une indication cardiaque, les bêta bloquants ne doivent pas être arrêtés chez les patients souffrant de BPCO et peuvent être introduits à doses minimes et progressives.
• Syndrome de Raynaud pour les bêtabloquant non cardiosélectifs
• Artériopathie oblitérante des membres inférieurs
• Diabète (peut masquer les signes d'hypoglycémie)
• La myasthénie peut parfois être aggravée par l'administration de bêtabloquants.

Grossesse

L'hypertension compliquerait une grossesse sur dix^[51]. Il est donc important de déterminer quand utiliser des médicaments antihypertenseurs et quel niveau de pression artérielle cibler. Il faut trouver, comme pour tout traitement envisagé lors d'une grossesse, un équilibre entre le risque potentiel pour la santé du bébé lié à l'exposition au médicament face au risque pour la mère et le bébé en raison d'un problème de santé non traité (voir balance bénéfice-risque)^[52].

L'utilisation d'antihypertenseurs pendant la grossesse est relativement courante et en augmentation^[53]. Seule une faible proportion des médicaments antihypertenseurs disponibles ont été testés chez les femmes enceintes^[51], et beaucoup sont contre-indiqués. Les antihypertenseurs les plus courants du premier trimestre sont les β-bloquants. Ces derniers n'ont pas présentés de tératogénicité, même au premier trimestre de grossesse^[54].

Le labétalol est le bêtabloquant sur lequel il y a le plus de recul pour une utilisation pendant la grossesse, il est de plus compatible avec l’allaitement. Viennent en 2ème intention le métoprolol, l’aténolol et le propranolol, qui est également compatible avec l’allaitement^[54]. Pour les glaucomes, le timolol, puis en 2ème intention le bétaxolol, le cartéolol et le lévobunolol peuvent être utilisés, quel que soit le terme de la grossesse. Afin de minimiser le passage systémique des bêtabloquants, une spécialité ophtalmique sous forme de gel ou en libération prolongée sera préféré. L’absorption systémique peut être également réduite, comme pour tout les collyres, en comprimant l’angle interne de l’œil immédiatement après l’instillation^[54].

Enfants

Personnes âgées

Propriétés physicochimiques générales

Les β-bloquants se présentent sous forme de poudre cristalline blanche ou peu coloré. Ces derniers comprenant systématiquement une amine secondaire ou une amine tertiaire(voir partie Pharmacophore), leurs pH se situe entre 8,7 et 9,8^[56]. Il s'agit d'une famille de médicament hétérogène avec des caractéristiques chimiques et pharmacologiques variés^[57].

Pharmacophore

Le pharmacophore est la partie pharmacologiquement active d'une classe de molécule. Elle est le squelette minimum nécessaire à l'action recherchée de cette classe moléculaire. Il existe deux grandes familles de bêtabloquants :

• Les phényléthanolamines, avec une DCI en -alol (ex : sotalol)
• Les aryloxypropanolamines, avec une DCI en -olol (ex : propranolol)

Phényléthanolamines

Pharmacophore des phényléthanolamines bêtabloquants

Le pharmacophore de cette famille moléculaire consiste en un composé aromatique relié à une éthylamine substitué en position 1 par un hydroxyle. L'amine est une isopropylamine dans le cas du sotalol. Cette famille comprend le sotalol et le labétalol, toutes non cardiosélectives, elle se lie sans distinction à β₁ (effet désirable) et à β₂ (effet indésirable).

Aryloxypropanolamines

Pharmacophore des aryloxypropanolamines bêtabloquants

Le pharmacophore de cette famille moléculaire consiste en un composé aromatique relié à une propylamine substitué en position 2 par un hydroxyle. L'amine est une isopropylamine ou une tertiobutylamine, elle peut cependant être substituée par de plus longues chaînes (ex: nébivolol, ou R=(CH₂)₂-Ar). Cette famille comprend la majeure partie des bêtabloquants actuellement utilisés en médecine humaine. La différence majeure avec les phényléthanolamines est l'ajout d'un groupement méthoxy sur la chaine aminée. Cet agrandissement de la chaîne carboné permet une augmentation de l'activité et de la sélectivité des bêtabloquants de cette classe. Dans cette classe sont généralement compris le carvédilol, le nébivolol et la propafénone. Ces trois derniers sont parfois considérés comme des bêtabloquants de troisième génération. Leur différence chimique majeure est la substitution par des groupements plus larges de l'amine principal des bêtabloquants.

Sélectivité agoniste vs antagoniste

L'utilisation d'un groupement aromatique volumineux permet la liaison de la molécule aux récepteurs sans activation: c'est donc la nature du groupement aromatique qui module la nature agoniste ou antagoniste de la molécule. L'adrénaline, agoniste des récepteurs adrénergiques, possède par exemple un noyau aromatique nommé benzènediol qui permet l'activation des récepteurs adrénergique. Le pronéthalol (un des premiers bêtabloquant) remplace ce benzènediol par un naphtalène, plus volumineux, qui explique son effet antagoniste.

Sélectivité α vs β

Les récepteurs β sont dotées d'un acide aminé hydrophobe en plus par rapport aux récepteurs α. La substitution de l'amine par des groupements carbonés permet ainsi la sélectivité α vs β.

Cardiosélectivité

Un β-bloquant est dit cardiosélectif quand l'activité β1-bloquante est bien supérieure à l'activité β2-bloquante. L'action du blocage des récepteurs β1 est recherché pour l'effet vasodilatateur luttant ainsi contre l'hypertension. Le blocage des récepteurs β2 est lui indésirable dans la grande majorité des cas car il cause une bronchoconstriction pouvant être dangereuse pour les patients insuffisant pulmonaire. Cette cardiosélectivité est créée par la substitution en para de la chaîne aminée par des groupements accepteurs de liaison hydrogène. Cette liaison hydrogène permet une interaction supplémentaire avec les récepteurs β1. La séquence d'acide aminés des récepteurs β2 ne permet pas une liaison hydrogène à cet endroit, ainsi la présence de tels groupements permet la cardiosélectivité des bêtabloquants.

Synthèse

Alkylation d'une épichlorohydrine avec un phénolate

L'étape principale de la synthèse des β-bloquants consiste à ajouter une chaîne de propanolamine à un phénolate. Cela peut être fait en suivant deux voies distinctes, qui impliquent toutes deux l'alkylation d'un phénolate avec l'épichlorhydrine (ECH). La première voie est représentée sur le schéma ci-contre comme la voie supérieure. Il s'agit d'un phénolate réagissant avec le groupement époxyde (aussi appelé oxirane) et résultant en un groupement alcoolate, qui déplace le chlorure adjacent pour former un nouveau cycle époxyde. La deuxième voie est représentée comme la voie inférieure dans le schéma. Elle consiste en un déplacement du chlore avec une réaction SN2 pour donner la même molécule qu'obtenu dans la voie précédente. Dans les deux voies, le carbone central chiral préserve sa configuration, ce qui est un paramètre important à prendre en compte lors de la synthèse de médicaments ne devant contenir qu'un seul énantiomère. L'ouverture du cycle époxyde se fait avec une amine appropriée, telle que l'isopropylamine ou la tert-butylamine. Cela conduit au composé aryloxypropanolamine, constitué d'une amine secondaire. Cette amine est généralement connue comme le groupement structurel causant l'activité de blocage β-adrénergique^[58].

β-bloquants cardiosélectifs

Ils bloquent préférentiellement les récepteurs β₁, que l'on trouve principalement au niveau cardiaque, avec un effet modéré sur les récepteurs β₂, dont l'activation stimule naturellement la relaxation des fibres musculaires lisses des vaisseaux et des bronches. Les bêtabloquants cardiosélectifs limitent donc la vasoconstriction qui serait induite par les bêtabloquants non sélectifs, notamment au niveau des extrémités des membres (voir Syndrome de Raynaud) ainsi qu'un éventuel phénomène de bronchoconstriction (et donc le risque de bronchospasme chez les individus prédisposés à l'asthme). Les bêtabloquants cardiosélectifs les plus utilisés sont l'acébutolol, l'aténolol, le bisoprolol, le métoprolol, le céliprolol et le nébivolol^[59].

Formules de plusieurs β-bloquants cardiosélectifs

Aténolol

Acébutolol

Bisoprolol

Nébivolol

Métoprolol

β-bloquants non-cardiosélectifs

Ces bêtabloquants inhibent à la fois les récepteurs β1 et à la fois les récepteurs β2. Ils sont donc définis comme non sélectifs, et dû aux effets cardiaques des récepteurs β1, ils sont précisément dénommés «non-cardiosélectifs». Ils comprennent notamment la dichloroisoprénaline, le premier bêtabloquant découvert mais non utilisé en thérapeutique, le propranolol^[60], qui sera le premier utilisé en médecine, le sotalol et le timolol.

Formules de plusieurs β-bloquants non cardiosélectifs

Sotalol

Pindolol

Propranolol

Timolol

β-bloquants avec activité sympathomimétique intrinsèque (ASI)

Ces β-bloquants ont un effet stimulant direct sur les récepteurs β (partiellement). Ils peuvent donc s'avérer utiles en clinique lorsque le patient présente une bradycardie relativement importante (surtout au repos) puisque l'effet β-bloqueur sur le myocarde est légèrement diminué. Des effets protecteurs sur les taux de lipides dans le plasma sont aussi soupçonnés. On peut y compter l'alprénolol, l'oxprénolol, le pindolol, l'acébutolol, le cartéolol et le céliprolol^[61].

β-bloquants avec activité stabilisante de membrane (ASM)

Cette classe de bêtabloquants présente la particularité de diminuer l'excitabilité cardiaque en agissant sur la genèse du potentiel d'action myocardique. La plupart des molécules concernées ont des fonctions anti-arythmiques dites «quinidine-like» (classe II de Vaughan-Williams). Elles agissent en ralentissant la conduction au niveau du nœud atrioventriculaire, contrôlant l'arythmie ou prévenant le risque d'arythmie. Le sotalol fait exception à cette liste puisqu'il agit en allongeant la durée du potentiel d'action. Ce produit reste un bêtabloquant, mais il constitue en fait un anti-arythmique «amiodarone-like» (classe III de Vaughan- Williams). Parmi ces derniers, il y'a l'acébutolol, le labétalol, le nadolol, l'oxprénolol, le pindolol, le propranolol ou encore le sotalol.

Notes

Références

• (en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Beta-blockers » (voir la liste des auteurs).
• (en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Discovery and development of beta-blockers » (voir la liste des auteurs).