À Rome, en 1492, le pape Innocent VIII vient de mourir. L'Espagnol Rodrigo Borgia parvient à se faire élire pape en corrompant des cardinaux. Il prend le nom d'Alexandre VI. Les cardinaux della Rovere et Orsini commencent à comploter contre lui en l'accusant de simonie. Orsini offre un dîner au pape et aux cardinaux. Le fils d'Alexandre, Cesare, surprend dans la cuisine un serviteur d'Orsini, Micheletto, en train de verser du poison dans la coupe des Borgias. Il le paie pour qu'il travaille pour sa famille, et c'est Orsini qui est empoisonné à la place du pape.

Cesare envoie Micheletto espionner le cardinal della Rovere qui espère faire déposer Alexandre en l'accusant de luxure. Or, Alexandre VI vient de faire la connaissance d'une jeune noble italienne, Giulia Farnese, et en a fait sa maîtresse. Sur les conseils d'un expert, Johannes Burchard, le pape fait élire le nombre de cardinaux à un nombre suffisant pour que son trône ne soit pas mis en péril. Della Rovere a trouvé une servante capable de témoigner contre le pape et Giulia. Micheletto la tue chez della Rovere afin de faire passer celui-ci pour un cardinal qui pratique la luxure et qui vient de tuer sa maîtresse.

Le cardinal della Rovere trouve refuge auprès du roi de Naples, Ferrante, et de son fils Alfonso, et leur demande une alliance pour lutter pour la déposition des Borgia. Il en est chassé après une tentative d'assassinat par Micheletto. À Rome, le pape Alexandre donne l'hospitalité au prince Djem, fils de l'empereur ottoman. Le frère de Djem, cependant, lui a promis 400 000 ducats pour sa mort. Le pape Alexandre a besoin de cet argent pour la dot de sa fille Lucrezia qui va bientôt se marier. De plus, il a surpris une idylle naissante entre sa fille et le prince, ce qui ne lui plaît guère. Il fait donc assassiner le prince par son fils Juan. Lucrezia, inquiète à propos de son mariage, qui l'effraie, confie à son frère Cesare qu'elle n'aimera jamais un époux autant que lui, son frère.

Le pape Alexandre décide de marier sa fille à Giovanni Sforza, afin de contrer les entreprises du cardinal della Rovere qui tente de monter les princes italiens contre les Borgia. Celui-ci est alors à Florence où il rencontre Machiavel et Savonarole. Savonarole l'encourage à se rendre en France afin de promettre Naples au roi de ce pays contre la déposition d'Alexandre VI. La mère de Lucrezia n'est pas invitée au mariage, à sa grande tristesse (en effet, le Pape Alexandre lui a interdit de venir car elle est une ancienne courtisane, et que la famille Sforza à laquelle ils s'unissent la voit d'un mauvais œil) mais Cesare Borgia l'emmène à la réception qui suit, pour faire plaisir à Lucrezia. Lors de la nuit de noces, Lucrezia est violée par son mari.

Lucrezia est malheureuse à la suite de son mariage avec le brutal Giovanni Sforza. Elle jette son dévolu sur son palefrenier, Paolo, qui sabote la selle du cheval de son maître. Celui-ci se casse une jambe lors d'une chasse. Le cardinal della Rovere est à Milan où il incite le duc Ludovico Sforza à laisser pénétrer les troupes françaises sur ses terres si elles envahissent l'Italie. Cesare est à Florence où il négocie avec Machiavel, lui proposant de refuser les Français pénétrer sur ses terres contre l'excommunication de Savonarole. Revenu à Rome, il assassine l'époux de sa maîtresse Ursula Bonadeo, qu'il a rencontrée durant le mariage de Lucrezia.

Lucrezia devient l'amante de Paolo, le palefrenier de son mari. Lorsqu'Ursula Bonadeo apprend que Cesare a assassiné son mari, elle décide de prendre le voile. Le pape Alexandre marie son plus jeune fils Gioffre à Sancha, la fille bâtarde du roi de Naples, afin de renforcer leur alliance. Sancha s'offre cependant le plaisir de coucher avec Juan, le frère de Gioffre. Le cardinal della Rovere persuade le roi de France, Charles VIII, d'envahir l'Italie.

Charles VIII entre en Italie avec son armée, saccage Lucques, dépasse Milan et oblige Florence à se rendre à un prix exorbitant. À Naples, Alfonso succède à son père Ferrante, décédé. À Rome, Alexandre VI, paniqué, songe à excommunier le cardinal della Rovere puis envoie Giulia Farnese, sa maîtresse, à Pesaro pour s'assurer de l'alliance de son gendre Giovanni Sforza. Celui-ci déclare qu'il se joindra aux troupes françaises. Giulia s'aperçoit que Lucrezia est enceinte mais pas de son mari.

Giulia et Lucrezia s'enfuient de Pesaro mais sont capturées par les troupes françaises. Giovanni Sforza fouette Paolo qui a aidé à leur évasion. L'armée romaine, commandée par Juan Borgia, doit faire retraite devant les Français. Lucrezia négocie avec Charles VIII son entrée dans Rome et sa rencontre avec Alexandre VI. Les cardinaux fuient Rome et le pape reste seul dans la ville pour affronter les troupes ennemies.

Charles VIII entre dans Rome et rencontre Alexandre VI qui consent à le couronner roi de Naples. Cesare et Micheletto kidnappent Giovanni Sforza et l'emmènent de force à Rome où le pape et le Sacré Collège l'obligent à divorcer en l'accusant d'impuissance. Sforza doit l'avouer contre son gré. Charles VIII entre dans Naples dévastée par la peste. Lucrezia donne naissance à un fils, ce qui réunit sa famille dans un beau tableau final.

Le cardinal della Rovere tombe malade après qu'il a été empoisonné à l'arsenic. Charles VIII est dans Naples, complètement ravagé par la peste. Il tombe malade lui-aussi. Il comprend que le pape l'a joué. Furieux, il se débarrasse du jeune Alfonso de Naples en le torturant à mort. À Rome, le pape organise une Fête du taureau, dont les origines remontent à la Rome antique. Lui et Giulia Farnese font la connaissance de Vittoria, une jeune fille qui se déguise en garçon pouvoir être apprenti sculpteur chez Bramante. La rivalité entre Cesare et Juan Borgia s'accroît.

Le cardinal della Rovere revient tant bien que mal à Rome. Le pape partage son lit entre Giulia Farnese et Vittoria. Paolo arrive à Rome à la recherche de Lucrezia et de son fils. Il la rencontre finalement alors qu'elle sort en promenade, au bras de son frère Juan. Lucrezia va se mirer dans la fontaine, et Paolo s'approche pour en faire de même. Lucrezia voit alors le reflet de son amant, mais n'a pas le temps de dire un mot car Juan, violemment, tire Paolo hors de la fontaine et veut le tuer. Lucrezia n'est donc pas libre de revoir le père de son fils et va s'en ouvrir à Cesare, qui organise une rencontre entre sa sœur et le palefrenier, hors du regard malveillant de Juan, qui suspecte tout de même quelque chose, et suit Paolo qui part à l'aube. Alexandre VI charge Giulia Farnese de la responsabilité des fonds pour les pauvres. Juan Borgia assassine Paolo.

Paolo s'est officiellement suicidé mais Lucrezia croit sérieusement que son frère Juan a quelque chose à voir avec ce meurtre. Elle reste alitée et ne veut parler à personne, provoquant l'angoisse de son père et de son frère qui craignent pour son bébé qu'elle refuse de nourrir. Juan est fiancé à une princesse espagnole et part pour ce pays. Della Rovere continue à comploter contre le pape. Cette fois, il a les dominicains dans sa mire. Charles VIII, allié aux Sforza, marche sur Rome. Cesare fait construire de faux canons afin de faire croire au roi de France que Rome est en état de se défendre. L'instant est décisif. Charles VIII retire finalement ses troupes.

Pour se venger, certaines troupes françaises s'emparent du couvent Ste-Cécile et y violent et tuent les religieuses dont Ursula Bonadeo, l'ancienne maîtresse de Cesare. Celui-ci décide de se venger et capture des Français pour connaître les dessous de l'affaire. Il apprend ainsi que Giovanni Sforza leur a fait savoir que le couvent était protégé par Cesare. Venise, Milan et Mantoue forment une ligue pour combattre les Français. Cesare fait détruire les réserves de poudre de l'armée française et celle-ci est battue par les Ligueurs. Giulia Farnese et Lucrezia enquêtent sur les fonds papaux destinés aux pauvres et apprennent que les cardinaux en ont détourné un certain montant.

Le cardinal della Rovere obtient l'aval de Savonarole pour assassiner le pape. Le pape rencontre Pierre de Médicis à Florence. Il se demande comment se débarrasser de Savonarole. Cesare se rend à Forli négocier avec Caterina Sforza son allégeance au pape. Celle-ci couche avec lui mais refuse de se soumettre au Vatican. Cesare tue Giovanni Sforza qui a insulté une fois de plus les Borgia. Il avait de plus promis à sa sœur Lucrezia, violentée par son ancien mari, de la venger et de lui ramener le cœur de Giovanni Sforza sur un plateau d'argent. Il doit s'enfuir précipitamment. La basilique St-Pierre est en partie détruite par la foudre. C'est une vision d'apocalypse. Il y a de nombreux morts, dont un jeune enfant de chœur qu'Alexandre avait tenté de protéger.

Cesare confesse à son père qu'il a assassiné Giovanni Sforza et couché avec Caterina. Le cardinal della Rovere trouve un frère dominicain, Antonello, pour empoisonner le pape. Alexandre VI désire de nouveau marier Lucrezia afin de se forger une nouvelle alliance. Lucrezia n'est pas d'accord avec le projet. Savonarole est menacé d'être excommunié s'il continue à monter le peuple contre le pape. Cesare et ses mercenaires volent l'argent des Médicis pour le donner à son père mais celui-ci refuse de le nommer capitaine de son armée.

Cesare est à Florence où il enquête sur les agissements de Savonarole qui a embauché de jeunes enfants qui s'emparent des objets d'art des Florentins pour les brûler. Juan revient d'Espagne avec Hernando, un conquistador qui a ramené des cadeaux d'Amérique pour le pape (dont les premiers cigares !). Juan assiège Forli pour le compte du pape mais Caterina Sforza refuse de se rendre. Juan fait prisonnier son fils Benito qu'il fait torturer devant elle. Ludovico Sforza vient au secours de sa cousine et met en déroute l'armée papale. Juan, blessé, revient à Rome.

Juan cache une partie de la vérité à son père sur ce qui s'est passé à Forli. La gangrène se met dans sa jambe blessée. Benito Sforza, sauvé par Hernando, raconte au pape ce qui s'est passé à Forli par l'entremise de Cesare qui a organisé l'entrevue. Celui-ci le ramène chez lui, à Forli. Lucrezia accepte d'épouser Calvino Palavacini de Gênes, tout en ayant des vues sur son frère Rafaello. Le moine Antonello, que le cardinal della Rovere a fait habituer au goûter de l'arsenic, assassine le goûteur du pape.

Calvino rompt ses fiançailles avec Lucrezia parce qu'elle a fait l'amour avec son frère Rafaello. Antonello devient goûteur du pape. Cesare réussit à déconsidérer Savonarole aux yeux de la population florentine. Celui-ci est arrêté et ramené à Rome. Le fils de Lucrezia est finalement baptisé, et Cesare est son parrain. Juan, qui consomme à présent de l'opium, devient incontrôlable pour sa famille. Il s'en prend au petit garçon de Lucrezia qu'il considère comme illégitime, il se sent humilié en permanence, et est brutal et violent. Lucrezia confie à Cesare qu'elle aimerait voir Juan mort. Le pape, de son côté, prend Cesare à part, et lui demande d'aider son frère à sortir de « sa nuit de ténèbres ». Cesare comprend qu'il lui faudra choisir, et comprend aussi qu'il doit, lui, commettre un acte que personne n'oserait accomplir. La nuit venue, il retrouve Juan sur le pont du Tibre. Celui-ci semble lucide et parle à son frère avec affection. Ils se tiennent embrassés et Cesare blesse Juan d'un coup de dague au ventre. Après lui avoir dit : « Nous sommes des Borgia, nous ne pardonnons jamais », il l'achève, et, avec l'aide de Micheletto, fait basculer son corps dans le Tibre.

Lucrezia est fiancée à Alfonso d'Aragon, à qui elle a d'abord fait croire qu'elle n'était qu'une suivante. Savonarole est torturé dans les geôles du Vatican afin d'obtenir de lui une confession de son hérésie. Le corps de Juan est finalement retrouvé et le pape jure de ne pas l'enterrer avant de connaître le nom de son meurtrier. À la suite d'une fausse confession, Savonarole est brûlé vif. Cesare confesse à son père qu'il est l'assassin de Juan. À sa demande, il est démis de ses fonctions de cardinal. Au cours de la soirée des fiançailles de Lucrezia, le papa, qui n'a aucunement le cœur à la fête, et qui comprend qu'il est le seul à pleurer Juan, enterre celui-ci, seul, sanglotant, dans les jardins du Vatican. Pendant ce temps là, Lucrezia et Cesare dansent. Leur mère Vannozza les regarde évoluer avec suspicion et Alfonso d'Aragon, le fiancé, semble trouver qu'ils sont bien proches pour un frère et une sœur. Le pape, crotté de boue, fait alors son apparition dans la salle. Cesare l'entraîne à l'écart. Les deux hommes, isolés, ont une conversation où le pape explique à son fils qu'il pardonne son geste. Antonello, l'assassin envoyé par della Rovere, sert du vin au pape. Celui-ci boit et s'apprête à dire une chose importante à Cesare. Il est soudain pris de violentes convulsions, tombe de sa chaise. Antonello, à son tour, a les yeux qui se remplissent de sang, et tombe au sol, foudroyé. Cesare hurle et appelle à l'aide.

Grâce à une mixture préparée par Lucrezia, le pape parvient à guérir de son empoisonnement, mais il est très atteint et comprend qu'ils sont en guerre. Les cardinaux complotent pour savoir lequel d'entre eux sera élu le prochain pape. Le cardinal della Rovere est emprisonné mais il est libéré peu après par le cardinal Orsini. Caterina Sforza engage des tueurs pour assassiner toute la famille Borgia. Le cardinal Sforza les dénonce. Lucrezia, sa mère et son fils sont sauvés par Micheletto et Cesare, qui a réussi à arriver avant qu'il ne soit trop tard. Alexandre VI promet de se venger.

Alfonso d'Aragon refuse de faire l'amour avec Lucrezia avant le mariage, car il a fait vœu de chasteté à Ste-Agnès, et il est vierge. Il n'est pas certain que sa famille accepte le bébé illégitime de sa fiancée. Lucrezia demande à Cesare de convaincre le roi de Naples de laisser son fils venir avec elle. Le frère et la sœur s'embrassent alors brièvement pour la première fois. Après cela, Cesare va voir Lucrezia dans sa chambre. Celle-ci est allongée nue dans son lit, sur sa robe de mariée, qu'elle fait admirer à son frère. Elle lui explique que son fiancé ne veut pas coucher avec elle. Cesare est mal à l'aise. Finalement, il s'approche de Lucrezia et s'apprête à l'embrasser lorsqu'une servante arrive. Il s'éloigne promptement. Aidé du cardinal Sforza, le pape accuse la majorité des cardinaux d'avoir comploté pour l'assassiner. Ils sont tous démis de leurs fonctions. Caterina Sforza rallie tous les membres des grandes familles italiennes opposés aux Borgia. Le cardinal Orsini tente de poignarder le pape, qui réussit à prendre le dessus et tue le cardinal.

Le cardinal Versucci met le feu aux archives des fonds papaux avant d'être renvoyé. Cesare se rend à Naples y négocier le mariage de sa sœur, accompagné d'Alfonso. Il doit aussi convaincre le roi d'accepter le bébé de sa sœur. Malgré son plaidoyer, le roi refuse et Cesare rentre bredouille. Alfonso n'a rien dit, ce qui met Cesare hors de lui. Lucrezia se demande, au retour de son fiancé et de son frère, « s'il est si difficile de l'aimer ». Cesare, seul avec elle, proteste avec véhémence et promet de la rendre heureuse. Le pape rencontre l'ambassadeur du nouveau roi de France, qui désire divorcer. Ferdinand II de Naples invite Caterina Sforza au mariage de Lucrezia. Alors qu'elle est seule dans une pièce, en train de placer, sur un panneau de bois, les différentes places des invités, Lucrezia rencontre Cesare, qui va partir en France, l'ennemi mortel de Naples, juste avec le mariage de sa sœur. Celle-ci a des doutes quant à la loyauté de son frère. Cesare répond que les royaumes et les dynasties n'ont aucune importance pour lui, pourvu que Lucrezia soit heureuse. Ils finissent par s'embrasser violemment comme s'ils ne pouvaient plus contenir leur amour. Cesare s'arrache le premier et préfère fuir. Au cours du mariage de Lucrezia, Cesare refuse de danser avec sa sœur, par peur sans doute de retomber dans cet émoi qu'ils doivent fuit. La nuit de noces de Lucrezia est un échec. Délaissée par son époux, elle finit par se diriger vers la chambre de son frère Cesare, ôte sa robe et sa chemise et lui propose d'être son époux pour cette nuit. Ils font l'amour. Caterina Sforza promet les terres des Borgia à ses nouveaux alliés.

Alessandro Farnese, le frère de Giulia, est nommé cardinal. Le pape s'aperçoit que le cardinal Versucci a vidé le trésor papal. Ferdinand de Naples doute que le mariage de Lucrezia ait été consommé. Il exige une copulation du couple devant témoins : lui-même, lubrique devant les jeunes gens forcés de consommer leur union, et Cesare, choisi par sa sœur, pour qui l'acte est une torture. Elle parvient finalement à oublier où elle est et ce qu'elle fait en regardant pendant toute la durée de l'acte son frère. Alexandre VI lance une croisade contre les Turcs. Cesare part en France négocier avec Louis XII. Le duc de Mantoue veut le divorce, accusant le pape d'avoir couché avec sa femme. Giulia organise un banquet des châtaignes où les cardinaux participent à une orgie avec des prostituées, afin d'avoir un moyen de pression sur eux et d'ainsi garantir leur loyauté.

La duchesse de Mantoue, maîtresse du pape, lui fait croire qu'elle attend un enfant de lui. Il s'aperçoit qu'elle n'a plus toute sa tête et décide de l'enfermer dans un couvent. Elle s'enferme dans les appartements papaux et se suicide. Lucrezia arrive à Naples avec Micheletto qui lui sert de garde du corps. Le roi Ferdinand de Naples ne veut toujours pas accueillir son enfant. Elle projette de se venger en l'assassinant. C'est Micheletto qui fait le travail. En France, les négociations de Cesare avec le roi Louis XII sont un succès. Celui-ci obtient son divorce et la promesse de recevoir le duché de Milan. En retour, Cesare peut épouser Charlotte d'Albret et reçoit cadeau de l'armée française.

À Naples, Lucrezia peut enfin recevoir son enfant. À Rome, Alexandre VI s'apprête à fêter le Jubilé de l'année 1500. Les Juifs veulent obtenir le droit de commercer dans Rome. En retour, ils donnent au pape la relique de la lance de Longinus. Certains cardinaux croient à une falsification. Cesare arrive en Italie avec l'armée française et s'allie avec les ex-associés de Caterina Sforza. Il entre dans Milan abandonné par son duc. Caterina Sforza envoie un message de paix au pape. En réalité, le coffret contenant le message renferme également un tissu contenant les germes de la peste.

Cesare remet Milan entre les mains de Louis XII. À la demande du roi de France, il exécute Benito et Ludovico Sforza. Le pape n'est pas d'accord que son fils prenne de telles initiatives. Micheletto prend comme amant un ancien serviteur de Léonard de Vinci. Lucrezia prend position dans la course à la succession de Ferdinand de Naples. Le cousin de son époux, Fredirigo, devient le nouveau roi, grâce à son appui.

Micheletto s'aperçoit que son amant est un espion au service de Caterina Sforza. Les messages qu'il subtilise démontrent que le nouveau roi de Naples, Fredirigo, est allié avec Caterina Sforza. Celle-ci empêche les pèlerins de se rendre à Rome y célébrer le Jubilé de 1500. Elle leur exhibe un faux suaire duquel sort des larmes de sang. Venu enquêter, Cesare échappe de peu à un attentat. Le pape signe un pacte avec la minorité juive de Rome qui lui promet de couler la flotte turque contre un abaissement de leur dîme. Lucrezia est prisonnière dans Naples.

Micheletto tue son amant puis disparait. Lucrezia et son mari parviennent à s'évader de Naples grâce à la potion que la sorcière de la forêt a donné à Lucrezia pour endormir toute la Cour. Pendant leur fuite, ils rencontrent Cesare, qui se précipite vers sa sœur, l'étreint avec force, et l'embrasse fougueusement à plusieurs reprises sous le regard effaré d'Alfonso, humilié. Cesare les remet sous la protection d'Orsini. Le pape fait acheter par les Juifs la production de soufre de l'Italie. Ainsi, il aura le contrôle sur la poudre à canon donc sur l'issue des guerres en Italie. Cesare croit d'abord que c'est Caterina Sforza qui a tout manigancé mais il s'aperçoit que c'est son père qui en est responsable. Cesare et Alexandre se réconcilient grâce au conseiller juif du Pape.

Cesare s'aperçoit que son père a de grandes ambitions concernant sa famille et l'avenir de la papauté. Il assiège Forli avec les armées française et papale. Cesare a promis Naples au roi de France en retour de son aide. Forli est prise, Caterina Sforza est capturée vivante et exhibée à Rome dans une cage dorée. À Rome, Cesare visite Lucrezia, qui est malheureuse car son mari, humilié, s'est mis à boire plus que de raison, ne rêvant que de tuer Cesare. Lucrezia explique à son frère qu'elle ne supporte plus la vie et que la seule personne qui la maintient, c'est lui. Elle a l'impression que Dieu est avec eux dans la pièce lorsqu'ils sont ensemble. Au cours d'une visite de Cesare, Alfonso furieux provoque celui-ci en duel, l'accusant d'avoir tué son frère, de vouloir le tuer de la même façon, et d'être amoureux de sa sœur. Cesare, qui a essayé de ne pas blesser Alfonso, même s'il déteste celui-ci pour sa mollesse, prend la mouche et le transperce d'un coup d'épée. Lucrezia arrive alors. Cesare tente de se justifier, mais Lucrezia, paniquée, lui ordonne d'appeler un médecin. Alfonso est condamné, et demande à Lucrezia d'abréger son agonie. Celle-ci se désole maintenant d'être une Borgia, et ne peut s'y résoudre. Au cours de la dernière scène de la série, Cesare pénètre dans la pièce où Lucrezia, ensanglantée, gît à côté de son époux. Cesare l'appelle. Elle ne répond pas, et Cesare se précipite sur elle, la croyant morte. Il soupire de soulagement lorsqu'il sent son souffle. Lucrezia murmure : « Je ne me laverai jamais de ce sang ». On peut supposer que c'est le sang de son époux dont elle parle, mais peut-être aussi du sien lorsque son premier mari l'avait brutalement déflorée. Cesare saisit alors un mouchoir, l'humecte, et commence à caresser le visage de sa sœur avec, en lui disant : « Tu seras nue, pure, et tu retrouveras ta candeur. Et tu seras mienne… ». (« You will be naked, clean, and bloodless again. And mine… »). La série s'achève alors que Lucrezia l'attire à elle et qu'ils restent enlacés.