كلوثو هو هرمون يروتيني، الذي يمكن ان يطول حياة الفئران من 20 إلى 30% .
اكنشف ماكوتو كيروو عام 1997 في المعهد الوطني لعلوم الاعصاب في طوكيو جيناً جديداً، يطول من حياة الفأر، إذا تمت ترجمته إلى بروتينات بوتيرة اعلى .خلل في هذا الجين يسسب متلازمة، يشابة في اعراضها اعراض التقدم في العمر عند البشر.الفئران المصابة بهذه المتلازمة لها متوسط عمر منخفظ، وتكون عقيمة ويتطور عندها امراض معتادة عند كبيري السن مثل تصلب الشرتيين وهشاشة العظام والانتفاخ الرئوي .[1]
جين الكلوثو يشفر لبروتين عبر غشائي يحتوي على دوميينات بروتين عبر غشائي . الكلوثو يرتبط كمرافق مستقبل مع العديد من المستقبلات لعامل النمو الليفي (fibroblast Growth Factor). حتى الان تم اكتشاف 22 من عوامل النمو الليفي، ولكن فقط أربعة أنواع مختلفة من المستقبلات. ويعتقد بالتالي أن تخصص المستقبلات البروتينية يتم عبر مراقات المستقبلات. مثلا ارتبط الكوثو مع مستقبل عامل النمو الليغي 1 ، يجعل من امكان عامل النمو الليفي 23 ان يرتبط بالمستقبل . FGF23 أو عامل النمو تلليفي 23 هو هرمون ينتج من العظام، الذي يعمل على اعادة امتصاص الفوسفات في الكلى، ويمنع إنتاج فيتامين د .[2] الفئران المحقونة بأحد الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ضد كلوثو، لا تستجيب ل FGF23.[3][4]
في الكلية
- يمنع كلوثو، اعادة امتصاص الفوسفات في النبيبات الكلوية القريبة عبر الترابط المباشر المستقبل FGF ،
- ينظم كلوثو اعادة امتصاص الكالسيوم قنوات الكالسيوم TRPV5 في غشاء الخلية،
- يمنع كلوثو انزيم 1α-هيدروكسيلاز وبالتالي تفعيل 25(OH)فيتامين (اي فيتامين دال بمجموعة هدروكسيل في ذرة الكربون 25) إلى الكالسيتريول.
التأثير على نقل الكالسيوم والفوسفات إلى الكلى هو تآزري لتأثيرات هرمون الغدة الدرقية ، في الجهة المقابلة تأثيره على بناء الكالسيتريول مناهض.[4]
نطاق الكلوثو الخارج خلوية ينشق ويتحول إلى عامل سائل . بروتين الكلوثو المفرز ينظم العديد من مسارات الإشارات، بما في ذلك مسار الأنسولين/عامل النمو الشبيهة بالانسولين-1 IGF-1 ، والمسار ونت Wnt ، وكذلك نشاط العديد من القنوات الأيونية. كما يحمي يحمي بروتين الكلوثو الخلايا و الأنسجة من الاجهاد التأكسدي ، الآلية لم يتم بعد توضيحها إلى الآن .[5]
الفئران ذات الخلل في الجين FGF23 لديها تشابه كبير مع تلك ذات الخلل في جين كلوثو.
الفئران المعدلة جينيا بخلل في FGF23 و الكلوثو تحمل العيوب التالية:
- انخفض مدى الحياة
- انخفض النضج الجنسي مع العقم.
- حداب
- تصلب الشرايين
- تكلسات الأنسجة الرخوة
- ضمور في الجلد
- تلف العضلات
- اختلال وظيفة الخلية T
- انتفاخ الرئة
- هشاشة عظام
- ضعف توازن العناصر الغذائية ، وبخاصة توازن الكالسيوم-الفوسفات
- ضعف عملية الايض لفيتامين د.
بسبب هذي التغيرات تتضارب الاقوال بين مؤيد ومعارض لارتباط شيخوخة الجهاز الوعائي وفيتامين دال وتوازن الفوسفات.[5]
في عام 2007 تم توصيف طفرة متماثلة الآلائل لجين الكلوثو لاول مرة لدى البشر . المصابة فتاة تبلغ من العمر 13 عاما وتطور لديها مرض كلاس المنشئ للسرطان مع تكلسات في الشريان الشريان السباتي الاصلي و السحية الخارجية (الأم الجافية). كانت هناك اضطرابات في عملية أيض المواد الغذائية مع مستويات مرتففة من الفسفور في مصل الدم ,و فرط في كالسيوم الدم , و فرط جارات الغدة الدرقية و ارتفاع FGF23. التعبير الجيني و الإفراز للكلوثو كان منخفضا جدا من ما ادى إلى محدودية انتقال الإشارات من FGF23 عبر مستقبل FGF23 .[6]
روابط
- الوراثة المندلية البشرية عبر الإنترنت (OMIM) 211900 (اللغة الإنجليزية).
- جمعية جيل المستقبل الإشارات
- دي بونو/محمدي/: FGFR1c و كلوثو (بالانجليزي)
- تقرير موقع ار تي في عن امكانيات المرض العلاجية
- تقرير قناة سكاي نيوز العربية (فديو)
- تقرير تلفزيون الان (فديو)
- روتينات ربط مولد ضد بشرية تربط مستقبلات β -كلوثو، FGF ومعقدات منها (بحث موسع على هيئة مجلد PDF)
المراجع
- "OMA orthology database: OMA Group centric view". omabrowser.org. مؤرشف من الأصل في 07 يناير 201907 يناير 2019.
- [asnjournals.org How Fibroblast Growth Factor 23 Works]. صفحات 1637–1647. نسخة محفوظة 03 يونيو 2009 على موقع واي باك مشين.
- Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. صفحات 770–774. PMID 17086194.
- [oxfordjournals.org Klotho spins the thread of life – what does Klotho do to the receptors of fibroblast growth factor-23 (FGF23)?]. صفحات 1524–1526.
- Klotho as a regulator of oxidative stress and senescence. صفحات 233–241. PMID 18177265.
- [jci.org A homozygous missense mutation in human KLOTHO causes severe tumoral calcinosis]. صفحات 2684–2691. PMID 17710231.