Années 1960-1970

Skerritt fait ses débuts au cinéma dans La guerre est aussi une chasse (War Hunt), produit par Terry Sanders et sorti en 1962. Il apaprait dans de nombreuses séries comme Mon Martien favori (My Favorite Martian) et The Real McCoys (en) en 1963, dans Bonanza en 1964 et dans Les Aventuriers du Far West (Death Valley Days) de 1965 à 1968.

Durant cette période, Skerrit joue des personnages récurrents, apparaissant dans cinq épisodes des séries 12 O'Clock High (en) (1964-1967) et Gunsmoke (1965-1972).

Les apparitions notables de Skerritt au cinéma incluent M*A*S*H (1970), Harold et Maude (crédité sous le nom de "M. Borman", 1971), Super nanas (Big Bad Mama), Faut trouver le joint (Up in Smoke) (1978), Château de rêves (Ice Castles) (1978), ou encore Alien (1979) qui le voit jouer le capitaine Dallas.

Années 1980

En 1983, il seconde Christopher Walken en incarnant le shérif Bannerman dans le film fantastique The Dead Zone de David Cronenberg, adaptation du roman homonyme du maitre de l'horreur Stephen King^[1].

En 1986, soit sept ans après avoir joué devant la caméra de Ridley Scott, il joue pour son frère Tony Scott qui lui donne le rôle du commandant de la US Navy et instructeur du programme Topgun, Mike « Viper » Metcalf, dans le film Top Gun qui met en scène un tout jeune Tom Cruise qui voit sa carrière propulsée grâce au film^[2]. Recevant un accueil mitigé de la part de la presse spécialisée, le film connait un immense succès auprès du public^[2]. La même année, il joue dans Cap sur les étoiles (SpaceCamp) qui connait une promotion des plus compliqués à cause de l'accident de la navette spatiale Challenger survenu quelques mois avant la sortie du film^[3].

De 1987 à 1988, il joue le rôle de Evan Drake dans six épisodes de la série Cheers. En 1988, il a joué avec Nancy Allen et Lara Flynn Boyle dans Poltergeist III.

En 1989, il interprète le rôle de Thomas Drummond "Drum" Eatenton dans Potins de femmes (Steel Magnolias).

Années 1990

En 1992, il apparait dans le film acclamé par la critique réalisé par Robert Redford Et au milieu coule une rivière (A River Runs Through), incarnant un pasteur passionné de pêche à la mouche et père des deux frères protagonistes du film^[4]. Sur fond de tournoi d'échecs et accompagné de Daniel Baldwin, il traque un tueur en série qu'il suspecte être Christophe Lambert dans le film Face à face (Knight Moves) de Carl Schenkel^[5]. À partir de la même année, et jusqu'en 1996, il tient le rôle du shérif Jimmy Brock dans la série Un drôle de shérif (Picket Fences) de CBS, remportant au passage un Emmy Award^[6]. 

En 1997, il joue un astronaute potentiel dans Contact de Robert Zemeckis.

Années 2000

En 2002, il incarne le général William Westmoreland dans le téléfilm d'HBO Sur le chemin de la guerre (Path to War) qui se consacre sur Lyndon B. Johnson et la guerre du Viêt Nam^[7].

En 2004, il joue dans les téléfilms Homeland Security et État d'alerte (The Grid).

En 2005, il prête sa voix au personnage de Clay Allison dans le western vidéoludique Gun porté par Thomas Jane, qui comprend une distribution prestigieuse avec notamment Ron Perlman, Kris Kristofferson, Lance Henriksen ou encore Brad Dourif^[8].

De 2006 à 2009, il incarne le défunt William Walker dans Brothers & Sisters, apparaissant dans le pilote et plusieurs scènes de flashbacks^[9],[10].  C'est la deuxième fois qu'il jouait le mari de Sally Field après Steel Magnolias. En 2006, il joue le rôle d'Ezekiel dans la mini-série Fallen d'ABC Family aux côtés de Paul Wesley. Il est également apparu comme guide sur le site vitrine du système d'exploitation Windows Vista de Microsoft.

En 2007, il fait un caméo dans le dernier épisode de la série télévisée The Dead Zone, vingt-quatre ans après être apparu dans le film de Cronenberg^[11].

Années 2010

En 2010 et 2012, il joue le père de Nate Ford dans un épisode des saisons trois et quatre de la série Leverage^[12],[13].

En février 2012, Skerritt joue le rôle titre dans la production Don Quichotte du Pacific Northwest Ballet (en)^[14]. Il joue également son propre rôle le temps d'une brève scène du film Ted de Seth MacFarlane^[15].

En 2014, il reprend le rôle du capitaine A. J. Dallas pour les besoins du jeu vidéo Alien: Isolation qui comprend également les retours de Sigourney Weaver, Yaphet Kotto, Veronica Cartwright et Harry Dean Stanton^[16]. La même année, il apparait également dans deux épisodes de la cinquième saison de la série judiciaire The Good Wife^[17],[18]. Enfin, il retrouve son ex-co-star de Picket Fences, Lauren Holly, pour jouer avec elle le rôle d'Ulysses S. Grant dans Field of Lost Shoes (en)^[19].

En 2015, il apparait en tant qu'invité dans un épisode de la première saison de la série Madam Secretary^[20].

En 2017, il retrouve son partenaire d'Alien, Harry Dean Stanton, dans Lucky, le dernier film de ce dernier^[21].

Années 2020

En 2021 sort le film East of the Mountains (en) de S.J.Chiro (en), où il joue à l'âge de 88 ans le rôle d'un chirurgien atteint d'un cancer qui décide de passer les derniers instants de sa vie dans la maison de son enfance uniquement accompagné par son chien^[22].

Téléfilms

Série télévisées