الرئيسيةعريقبحث

تستوستيرون (دواء)

☰ جدول المحتويات

هذه المقالة عن التستوستيرون كدواء؛ إن كنت تبحث عن مقالة الهرمون الطبيعي، فانظر تستوستيرون.

التستوستيرون هو دواء، وهرمون ستيرودي يتكون طبيعياً.[3] يستخدم لعلاج مشكلة القصور في الغدد التناسلية عند الذكور وأنواع معينة من سرطان الثدي.[3] من الممكن استخدامه على شكل منشطات لزيادة القدرة البدنية.[3] ومن غير الواضح إذا ما كان استخدامه ضاراً أو نافعاً في حالات انخفاض مستوياته في الجسم نتيجة للتقدم في العمر.[4] يمكن استخدام التستوستيرون كجل أو كاللطخة التي توضع على الجلد أو حقنة بالعضل أوحبة توضع في الخد أو حبة تأخذ عن طريق الفم.[3]

تستوستيرون (دواء)
Testosteron.svg
تستوستيرون (دواء)
الاسم النظامي
(8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one
اعتبارات علاجية
اسم تجاري Androgel, Testim, Testogel, others
مرادفات Androst-4-en-17β-ol-3-one
ASHPDrugs.com أفرودة
مدلاين بلس a614041
الوضع القانوني وكالة الأدوية الأوروبية:وصلة، إدارة الغذاء والدواء:وصلة
فئة السلامة أثناء الحمل X (الولايات المتحدة) مضاد استطباب due to علم المسوخic effects
طرق إعطاء الدواء عبر الأدمة (هلام, كريم (صيدلة), دواء موضعي, لصاقة جلدية), إعطاء فموي (as testosterone undecanoate), إعطاء شدقي, intranasal (gel), حقن عضلي (as esters), subcutaneous pellets
بيانات دوائية
توافر حيوي Oral: very low (due to extensive تأثير المرور الأولي)
ربط بروتيني 97.0–99.5% (to SHBG and ألبيومين المصل البشري)[1]
استقلاب (أيض) الدواء كبد (mainly تفاعلات أكسدة-اختزال and تحول بيولوجي)
عمر النصف الحيوي 2–4 hours
إخراج (فسلجة) بول (90%), براز (6%)
معرّفات
CAS 58-22-0 ☑Y
57-85-2 (propionate)
315-37-7 (حمض الهبتانويك)
58-20-8 (cypionate)
5949-44-0 (حمض الأونديكانويك)
ك ع ت G03G03BA03 BA03
بوب كيم CID 6013
IUPHAR 2858
درغ بنك DB00624
كيم سبايدر 5791 ☑Y
المكون الفريد 3XMK78S47O ☑Y
كيوتو D00075 ☑Y
ChEBI CHEBI:17347 Yes Check Circle.svg
ChEMBL CHEMBL386630 Yes Check Circle.svg
ترادف Androst-4-en-17β-ol-3-one
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C19H28O2 
الكتلة الجزيئية 288.42 g/mol
المعرف الكيميائي الدولي

InChI=1S/C19H28O2/c1-18-9-7-13(20)11-12(18)3-4-14-15-5-6-17(21)19(15,2)10-8-16(14)18/h11,14-17,21H,3-10H2,1-2H3/t14-,15-,16-,17-,18-,19-/m0/s1

 ☑Y
Key:MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N

 ☑Y
بيانات فيزيائية
نقطة الانصهار 155 °C (311 °F)
دوران محدد  +110.2°

الأعراض الجانبية الشائعة عند استخدام التستوستيرون هي ظهور حب الشباب، تورم و بروز الصدر عند الرجال.[3] أما الأعراض الجانبية الخطيرة فهي التعرض لتسمم الكبد، أمراض القلب، والتغيرات السلوكية.[3] التعرض له من قبل النساء والأطفال قد يظهر لديهم صفات رجولية.[3] ينصح بعدم استخدام هذا الدواء من قبل الأفراد المصابين بسرطان البروستات.[3] من الممكن أن يتسبب استخدامه خلال فترة الحمل أو الرضاعة الطبيعية بضرر للطفل.[3] يتبع التستوستيرون لعائلة الأدوية الاندروجينية.[3] أطلق التستوستيرون لأول مرة عام 1935.[5] وازدادت معدلات استخدامه في الولايات المتحدة ما بين العامين 2001 و 2011 إلى ثلاثة أضعاف.[6] مدرج في لائحة أدوية منظمة الصحة العالمية الأساسية.[7] متواجد كدواء عام..[3] يعتمد السعر على الجرعة والشكل الدوائي للمنتج.[8]

موانع الاستخدام

موانع الاستخدام المطلقة للتستوستيرون تشمل سرطان البروستات، ارتفاع في تكدس الدم (>54%)، قصور القلب الغير مسيطر عليه و أمراض قلبية أخرى، وأيضاً انقطاع النفس غير المسيطر عليه أثناء النوم.[9] ويعتبر أيضاً استخدام التستوستيرون كعلاج لسرطان الثدي من موانع الاستخدام المطلقة من قبل بعض المصادر،[9] لكن الاندروجينات ومنها التستوستيرون قد تم استخدامها فعلياً في علاج سرطان الثدي.[10] أما موانع الاستخدام النسبية للتستوستيرون فتشمل ارتفاع مستضدات البروستات النوعية عند الرجال مع ارتفاع خطورة الإصابة بسرطان البروستات نتيجة لتاريخ العائلة أو الأصل العرقي، وارتفاع في تكدس الدم (>50%)، وأيضاً أعراض التهاب المسالك البولية الشديدة.[9]

الاستخدامات الطبية

الاستخدام الأولي للتستوستيرون هو كعلاج لعدم القدرة على إنتاج التستوستيرون بصورة طبيعية أو إنتاجه بكمية قليلة عند الرجال، أيضاً في حالة قصور الغدد التناسلية و في حالة نقص الأندروجين.[11] هذا العلاج يندرج ضمن العلاج البديل للهرمون، أو بالأحرى وأكثر تخصيصاً العلاج البديل للتستوستيرون أو العلاج البديل للأندروجين. يستخدم للحفاظ على مستوى التستوستيرون في الدم ضمن المستوى الطبيعي للذكور. تدني مستوى إنتاج التستوستيرون مع تقدم العمر أدى إلى زيادة الاهتمام بمكملات التستوستيرون.[12]

القصور ( النقص)

نقص التستوستيرون ( قصور التستوستيرون ) هو انخفاض غير طبيعي بإنتاج التستوستيرون ممكن أن يحدث بسبب خلل في الأداء الوظيفي للخصية ( قصور القندية الأولي )، أو خلل في الأداء الوظيفي لغدة تحت المهاد ( قصور القندية الثانوي )، ومن الممكن أن يكون السبب خلقي أو مكتسب.[13]

انخفاض في المستوى نتيجة للتقدم في العمر

قد تنخفض مستويات التستوستيرون تدريجياً مع تقدم العمر.[14][15] صرحت المؤسسة العامة للغذاء والدواء للولايات المتحدة عام 2015 بأنه لا فوائد ولا أمان استخدام مكملات التستوستيرون لانخفاض مستوياته نتيجة لتقدم العمر تم اقرارها.[4] و قد احتاجت المؤسسة لوضع وصف على التستوستيرون يشمل تحذيرات بخصوص زيادة خطر الإصابة بالنوبات والسكتات القلبية.[4]

الرجال الخناثى

للحصول على نتائج ايجابية للتأثيرات الرجولية يوصف التستوستيرون للرجال الخناثى كجزء من علاجهم الهرموني،[16] والذي تم تقديره للتأثير السريري مع ( المستوى المستهدف )وهو متوسط مستوى التستوستيرون عند الرجال.[17]

النساء

مكملات التستوستيرون بجرعات منخفضة لفترة قصيرة فعالة في علاج مرض ضعف الرغبة الجنسية.[18] على أي حال، فإنه من غير الواضح إذا كان استخدامها لفترة طويلة آمناً.[18] لا ينصح باستخدامها بشكل عام لعلاج انخفاض مستويات الأندروجين عند النساء خاصة عند تواجد الأسباب التالية وهي قصور النخامية، قصور الكظرية أو تبعاً لعملية جراحية لإزالة المبايض.[18] وبالعادة لاينصح به أيضاً لتحسين الإدراك، الأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بأمراض القلب، لتقوية العظام، للرفاهية وتحسين نوعية الحياة عامة.[18] أوجدت المراجعة المنهجية وتحليل التلوي عام 2014 نتائج 35 دراسة أجريت على أكثر من 5000 امرأة في مرحلة انقطاع الطمث مع وظائف طبيعية للغدة الكظرية وكانت كالتالي أن التستوستيرون ارتبط بتطوير واضح لمجالات متنوعة في الوظيفة الجنسية.[19] و من هذه المجالات تكرار النشاط الجنسي، ذروة الجماع، الإثارة الجنسية، والإشباع الجنسي من بين الأمور الأخرى.[19] النساء اللواتي انقطع عنهن الطمث نتيجة لاستئصال المبيض أظهرن تحسن إيجابي في الوظيفة الجنسية نتيجة لاستخدام التستوستيرون أكثر من النساء اللواتي انقطع عنهن الطمث طبيعياً.[19] إضافة لتأثيراته الإيجابية على الوظيفة الجنسية، ارتبط التستوستيرون مع تغيرات الدهون في الدم وتشمل هذه التغيرات انخفاض في المستويات العامة للكوليسترول، ثلاثي الغليسريد والبروتينات الدهنية عالية الكثافة و زيادة في مستويات البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة.[19] على أي حال، فإن مثل هذه التغيرات تكون قليلة في قيمتها لكن مع استمرارها لفترة طويلة فإنها تؤثر على القلب بصورة غير واضحة.[19] التغيرات كانت واضحة جداً مع تستوستيرون أنديكونيت الذي يعطى عن طريق الفم مقارنة بالتستوستيرون الذي يعطى عن طريق الحقن ( مثلاً :بالأدمة ).[19] لم يظهر التستوستيرون تأثير واضح على مزاج المصابين بالاكتئاب أو القلق أو على القياسات الجسمية مثل: وزن الجسم أو مؤشر كتلة الجسم أو الكثافة المعدنية للعظام.[19] على العكس فإنه ارتبط بتأثيرات جانبية إندروجينية واضحة تشمل: حب الشباب والزبب، وتأثيرات إندروجينية أخرى مثل: اكتساب الوزن، فقدان الشعر، غلظ الصوت أيضاً قد تم تسجيلها في بعض التجارب ولكن تم استثنائها من تحليل التلوي لعدم اكتفاء البيانات.[19] تم تقييم نوعية كل الدلائل كمنخفضة، وبعد التحليلات تم النقاش فيها لتصبح قطعية في مناطق محددة كإشارة لأمانه عند استخدامه على المدى الطويل.[19]

التقرير النظامي المتعاقي وتحليل التلوي عام 2017 لأكثر من 3000 امرأة انقطع عنهن الطمث أظهر تشابهاً في أن التستوستيرون تحت الجلد كان فعالاً في تطوير مجالات عدة في الوظيفة الجنسية من خلال العلاج لفترة قصيرة لمرض ضعف الرغبة الجنسية عند النساء ويعرف أيضاً ب( العجز عن الوصول إلى الانتصاب أو اضطراب التيقظ الجنسي ).[20] الأعراض الجانبية الإندروجينية مثل ظهور حب الشباب وزيادة نمو الشعر كانت واضحة أكثر في مدى انتشارها، بينما لم يحدث اختلافات واضحة في " زيادة شعر الوجه، الثعلبة، غلظ الصوت، تغير في البول، ألم في الصدر، ألم في الرأس، تفاعل في مكان اللطخة، جميع الأعراض الجانبية، ومنها الأعراض الجانبية الخطيرة كانت أسباباً للانسحاب من الدراسة وتراجع عدد النساء اللواتي أكملن الدراسة " وكل هذه الأعراض يمكن التحكم بها تقريباً.[20] على الرغم من أن التستوستيرون أظهر فعالية في تحسين الوظيفة الجنسية بالنسبة للنساء اللواتي انقطع عنهن الطمث، فهذا لم يظهر في حالة اللواتي لم ينقطع عنهن الطمث.[21] تقرير عام 2016 أظهر بأن الأبحاث لم تجد أي ارتباط بين الشهوة الجنسية ومستويات التستوستيرون عند النساء قبل انقطاع الطمث وأن علاج النساء اللواتي لم ينقطع عنهن الطمث باستخدام جرعات قليلة من التستوستيرون لم يظهر أي تحسن واضح في الوظيفة الجنسية تبعاً لمعظم الدراسات.[21]

الاستخدامات غير الطبية

الرياضيين

يستخدم التستوستيرون كمنشط من قبل الرياضيين بهدف تحسين أدائهم. يصنف التستوستيرون كعامل بناء ويدرج ضمن اللائحة المتعلقة بالمواد والطرق الممنوعة في الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات ( WADA). المكملات الهرمونية تعمل على ضبط إنتاج النظام الإفرازي وتخفيض الإنتاج الطبيعي للهرمونات، لذا عند التوقف عن استخدامها فإن الإنتاج الطبيعي للهرمون سوف ينخفض عن مستواه الأصلي. الستيرويدات الاندروجينية - البنائية (AAS) ومنها التستوستيرون واسترات التستوستيرون، أيضاً تستخدم لتعزيز نمو العضلات وقوتها وقدرتها على التحمل. تعمل بشكل مباشر عن طريق زيادة بناء البروتينات العضلية. نتيجة لذلك فإن الألياف العضلية تصبح أكبر وترمم بشكل أسرع من ترممها عند الشخص العادي. بعد سلسلة من الشائعات والتقاولات خلال فترة الثمانينات ( مثال: تحسن أداء بن جونسون في أولمبياد صيف 1988) تجدد أو كثر استخدام المحظورات الستيرودية من قبل العديد من المنظمات الرياضية. التستوستيرون والستيرويدات البنائية الاندروجينية الأخرى تم تصميمها "كمواد مراقبة" من قبل كونغرس الولايات المتحدة في عام1990 ،ً مع قانون مراقبة الستيرويدات البنائية. شوهدت استخداماتها في مجال الرياضة الحديثة بشكل خاص لمنحها الشخص الطول وهو الأمر الذي جعل الرياضيين وأخصائيي المختبرات يقومون بإخفاء تجاربهم لاستخدامه عن منظمي الرياضات. عاد استخدام التستوستيرون للأضواء مرة أخرى مؤخراً نتيجة للحدث المزدوج الانتحار-القتل لمحترف المصارعة الكندي كريس بنوا عام 2007. على أي حال، ليس هناك أي دليل يورط استخدام الستيرويد كعامل في هذه الحادثة. من الطبيعي عند بعض الإناث الرياضيات أن تكون مستويات التستوستيرون أعلى من الأخريات، ومن الممكن أن يطلب منهن الموافقة على إجراء فحص اثبات الجنس أو إجراء عملية أو استخدام أدوية للتقليل من مستويات التستوستيرون. وقد كانت الموافقة على ذلك مثيرة للجدل، مع تعليق محكمة التحكيم الرياضية على سياسة الاتحاد الدولي لألعاب القوى بسبب أن الدليل غير كافي للربط بين ارتفاع مستويات الاندروجين وتحسن الأداء الرياضي.

الكشف عن سوء الاستخدام وظفت العديد من الطرق لتحديد استخدام التستوستيرون من قبل الرياضيين، بشكل أساسي طريقة فحص البول. وهي تتضمن نسبة التستوستيرون/ابيتستوستيرون ( أقل من 6 طبيعياً ) ونسبة الكربون -13 / الكربون -12 ( التستوستيرون الصيدلاني يحتوي على كربون -13 أقل من التستوستيرون المصنع داخل الجسم ). في بعض برامج الفحوصات، يملك الأفراد نتائج تاريخية قد تستخدم كمرجع لتفسير لأي نتيجة مشكك بها. تم استقصاء عن طريقة أخرى وهي تحديد النوع المعطى من التستوستيرون، عادة الاستر، في الشعر .

الأعراض الجانبية

قد تشمل الأعراض الجانبية أيضاً عل أعراض جانبية ثانوية مثل: تحول البشرة إلى دهنية، ظهور حب الشباب، المث، أيضاً تراجع فروة الرأس والذي يمكنه منعه أو التقليل منه عن طريق مثبطات 5 ألفا المختزلة. عند النساء من الممكن أن يتسبب التستوستيرون بحالة الزبب ( زيادة في نمو شعر الجسم والوجه بشكل مفرط )، غلظ في الصوت، وعلامات أخرى تدل على الاسترجال. قد يتسبب تناول التستوستيرون في تثبيط عملية تكون الحيوانات المنوية عند الرجال ويؤدي إلى العقم الرجعي في بعض الحالات. التثدي والمضض من الممكن أن حدوثهما نتيجة لتناول جرعات عالية من التستوستيرون بسبب التحول الطرفي للتستوستيرون عن طريق انزيم اروماتيز إلى كميات مفرطة من ستيرويدات الاستروجين. العلاج بالتستوستيرون خاصة بجرعات عالية يرتبط بتقلبات المزاج، زيادة السلوك العدواني، وزيادة الحاجة إلى الجماع والانتصاب التلقائي والاحتلام الليلي. وأعراض جانبية أخرى مثل زيادة تكدس الدم، والذي يحتاج إلى ثقب الوريد لعلاجه، بالإضافة إلى تفاقم مشكلة انقطاع النفس أثناء النوم. أقرت مؤسسة الغذاء والدواء عام 2015 بعدم ثبوت فوائد التستوستيرون أو أضراره لعلاج انخفاض مستويات التستوستيرون نتيجة للتقدم في العمر. وقد طالبت المؤسسة بملصقات صيدلانية للتستوستيرون تحتوي على معلومات تحذيرية عن احتمال زيادة خطر التعرض للنوبات القلبية مع استخدام التستوستيرون وأيضاً ملصق يعنى بالإدمان والاعتمادية.

الأعراض الجانبية للاستخدام على المدى الطويل

أمراض القلب من الممكن أن تشمل الأعراض الجانبية لمكملات التستوستيرون زيادة في الأحداث القلبية ( مثل: الصدمات والنوبات القلبية ) وفي الوفاة، اعتماداً على دراسات استعراض النظراء الثلاثي والتي ضمت رجال يستخدمون بديل التستوستيرون.[22] بالإضافة إلى ذلك تم رصد زيادة بنسبة 30٪ في الوفيات والأمراض القلبية عند الرجال الأكبر سناً.[23] نتيجة لزيادة الأعراض القلبية مقارنة بالتجارب السريرية للمجموعة الوهمية، استخدام التستوستيرون مع رجال أكبر سناً محدودي الحركة ( تجارب عشوائية للمعهد الوطني للشيخوخة ) أدى إلى اصابتهم بالعرج المبكر بحسب لجنة سلامة البيانات ورصدها.[24] في 31 كانون الثاني عام 2014 أدت تقارير النوبات والصدمات القلبية والوفيات عند الرجال إلى الحصول على موافقة مؤسسة الغذاء والدواء على بديل التستوستيرون، كما أعلنت المؤسسة عن أنه يتم التحقيق في تلك المسألة.[25] لاحقاً في أيلول 2014، أعلنت المؤسسة نتيجة التحقيق "في وضع نتائج الأعراض القلبية " بتقرير عن ملائمة وسلامة التستوستيرون كعلاج بديل.[26][27][28] وطالبت المؤسسة الآن بتحذيرات بخصوص تخثر الأوردة العميقة والانسداد الرئوي على ملصقات الأدوية لجميع منتجات التستوستيرون الموافق عليها.[29] -حتى عام 2010 لم تظهر الدراسات أي خطر يؤدي إلى الوفاة أو الإصابة بسرطان البروستات أو الأمراض القلبية.[30][31] على أي حال فقد ارتفعت حالة القلق نتيجة للمزيد من الدراسات التي أجريت مؤخراً.[32] الدراسة عام 2013والتي نشرت في صحيفة الرابطة الطبية الأمريكية أقرت " بأن استخدام علاج التستوستيرون بشكل واضح بزيادة النتائج السلبية". بدأت الدراسة بعد تجارب طبية عشوائية سابقة لعلاج الرجال بالتستوستيرون تم ايقافها مبكراً بسبب زيادة القلق حول سلامة علاج التستوستيرون بعد حدوث أعراض قلبية سلبية.[23]

سرطان البروستات يؤدي استخدام التستوستيرون إلى إلى زيادة معدل نمو على أي حال، فإن الارتباط بين سرطان البروستات ومكملات التستوستيرون غير مثبت.[33]

مع كل ذلك، قد حذر الأطباء من خطر السرطان المرتبط باستخدام مكملات التستوستيرون كعلاج.[34] حيث من الممكن أن يسرع من نمو سرطان البروستات الموجود قبل استخدامه عند الأفراد الذين يعانون من فقدان الاندروجين.[35] لذلك ينصح الأطباء بتصوير سرطان البروستات باختبار المستقيمي الرقمي وفحص المولد المضاد الخاص بالبروستات قبل بداية العلاج بالتستوستيرون ومراقبة المولد المضاد الخاص بالبروستات ومستويات تكدس الدم خلال فترة العلاج.[35]

تمتلك المجموعات العرقية معدلات مختلفة لاحتمالية الإصابة بسرطان البروستات.[36] الاختلافات بالهرمونات الجنسية ومنها التستوستيرون تم اقتراحها كتفسير لهذه الاختلافات.[36] هذه المفارقة الواضحة يمكن حلها بملاحظة أن سرطان البروستات شائع جداً. في علم التشريح 80٪ من الرجال بعمر 80 عام مصابون بسرطان البروستات.[37]

الحمل والرضاعة

التستوستيرون ممنوع خلال فترة الحمل ولا ينصح به خلال فترة الرضاعة.[38] الإندروجينات مثل: التستوستيرون هي مشوهة للجينات تعرف أيضاً بأنها تسبب أضرار للجنين مثل: الاسترجال و الخنوثة.

علم الأدوية

تأثير الأدوية

التستوستيرون مركب بقدرة عالية على الارتباط ومحفز لمستقبلات الأندروجين النووية بالإضافة إلى أنه يحفز ويرتبط بمستقبلات الأندروجين الموجودة على الغشاء مثل (ZIP9، GPRC6A). وتزداد قوة التستوستيرون عن طريق تحوله عن طريق 5 ألفا المختزلة إلى الأندروجين DHT أكثر فعالية في ما يسمى بالأنسجة الاندروجينية ومثالها غدة البروستات، الحويصلات المنوية، الجلد، وبصيلات الشعر. على عكس التستوستيرون، فإن هذا قبول يحدث بطريقة منخفضة أو لا يحدث مطلقاً مع أغلب الستيرويدات البنائية الاندروجينية (وأيضاً مع الداي هايدرو تستوستيرون DHT)، وهذا هو السبب الأولي لانفصال التأثير الاندروجيني عن البنائي لهذه المركبات.[39] بالإضافة إلى الداي هايدرو تستوستيرون (DHT) فإن التستوستيرون يتحول أيضاً عن طريق انزيم الاروماتيز إلى استروجين استروديول بمعدل 0.3٪ تقريباً.[40] و يحدث ذلك في العديد من الأنسجة خصوصاً الأنسجة الدهنية ،الكبد، والدماغ لكن يحدث بالدرجة الأولى في الأنسجة الدهنية.[40] التستوستيرون بعد تحوله إلى داي هايدرو تستوستيرون، يتحول أيضاً إلى 3ألفا-اندروستانديول، استرويد عصبي ومنظم تفارغي موجب قوي لمستقبلات الغابا-أ، و3-بيتا اندروستاندويل الذي يعتبر محفز قوي ومفضل لمستقلات الاندروجين من نوع بيتا.[41] هذه النواتج الأيضية، على المدى الطويل مع السترويدال من الممكن أن تدخل في عدد من التأثيرات مع التستوستيرون على الدماغ، تشمل: مضادات الاكتئاب، مضادات القلق، مزيلات التوتر، مسببات السعادة، والتأثيرات الموالية للجنس.[41]

حركية الدواء

طريقة إعطاء الدواء: التستوستيرون ليس فعالاً عن طريق الفم باستثناء الجرعات العالية جداً وذلك بسبب ضعف امتصاصه وتعرضه لأيض المرور الأولي بشدة.[42] بالإضافة إلى أن الأندروجينات الستيرودية ومنها التستوستيرون سامة للكبد، ومن المحتمل أن تتسبب الجرعات العالية من التستوستيرون الفموي بضرر للكبد، نتيجة لتراكم محلي لتراكيز من الدواء في الكبد بمستويات أعلى من المستويات الطبيعية فسيولوجياً.[43] بدلاً من الإدخال الفموي يعطى التستوستيرون بطرق غير الفموية على شكل جل أو كريمات موضعية، اللصقات الجلدية، الحبوب الخدية، والغرز تحت الجلد.[42][44] وأيضاً يعطى على شكل حقنة مدخرية بالعضل كدواء اولي من نوع الاسترات طويل المفعول مثل: التستوستيرون سيبيونات، التستوستيرون انانثات، التستوستيرون بروبيونات، وأيضاً بشكل أخص التستوستيرون أنديكونيت الطويل المفعول.[42] ويعتبر التستوستيرون بوسيكلات أطول استرات التستوستيرون التي تم تطويرها مفعولاً، لكن لم يتم للآن الموافقة على استخدامه في المجال الطبي.[42] مع أن التستوستيرون نفسه لا يعطى عن طريق الفم، إلا أن التستوستيرون أنديكونيت تمت الموافقة عليه واعطائه فموياً.[42] نتيجة لخصائصه الكيميائية الفريدة الميسرة التكلفة، فيتميز بوجود سلسلة طويلة من الاستر مما اعطاه القدرة على تجاوز أيض المرور الأولي للكبد جزئياً عن طريق امتصاصه من السبيل المعوي مباشرة إلى النظام اللمفاوي ومن ثم إلى جهاز الدوران.[42] بالنسبة إلى التستوستيرون أنديكونيت فإن من 90 إلى 100٪ منه ينتقل لمفاوياً بعد وصوله إلى جهاز الدوران.[45] هذا الاستر غير سام للكبد بالجرعات المستخدمة.[42] على أي حال، فإن حركية التستوستيرون أنديكونيت متنوعة ويجب أن يعطى من مرتين إلى أربع مرات في اليوم ومع الأكل.[42] بالإضافة إلى التستوستيرون أنديكونيت فإن مزج التستوستيرون ومثبطات 5 ألفا المختزلة مثل: الدوتاستيريد من الممكن أن يجعل التستوستيرون فعالاً فموياً عند إعطاءه على شكل كبسولات زيتية.[46] وذلك لتقليله من أيض المرور الأولي عن طريق الكبد.[46]

الامتصاص

توافر التستوستيرون عن طريق الفم قليل جداً ومهمل تقربياً[47][48]. التوافر الحيوي للتستوستيرون فموياً من 3 إلى 7٪.[45][49]. الجل الموضوعي يتوافر حيوياً بنسبة 10٪ عند تطبيقه على المناطق الجلدية التي ينصح بها وهي المعدة والأذرع والأكتاف والأفخاد[50] ,[51] . ويتوافر حيوياً بنسبة 100٪ تقريباً عند اعطائه على شكل غرز وبنسبة 95٪ عند حقنه عضلياً[52].

الانتشار

في الدم، 97- 99.5٪ من التستوستيرون يكون مرتبطاً ببروتينات البلازما، مع 0.5 - 3٪ غير مرتبط[1].كما يرتبط بشدة مع الجلوبين الرابط بالهرمونات الجنسية وبضعف مع الألبومين[1] . التستوستيرون في الدم يرتبط مع الجلوبين الرابط بالهرمونات الجنسية بنسبة 30-44٪ وبنسبة 54-68% مع الألبومين[1]. يعرف التستوتيرون غير المرتبط بالتستوستيرون الحر، والتستوستيرون المرتبط بالألبومين بالتستوستيرون المتوافر حيوياً[1] . ليس كالتستوستيرون المرتبط بالجلوبين الرابط بالهرمونات الجنسية، فإن التستوستيرون المتوافر حيوياً مرتبط مع بروتينات البلازما بشكل ضعيف كفاية لدرجة تشبه التستوستيرون الحر، بالتالي من الممكن أن يكون فعالاً ولو لمدى بسيط على الأقل[1]. عند جمع المراجع ( الحر، المتوافر حيوياً، والمرتبط مع الجلوبين الرابط بالهرمونات الجنسية ) في الدم فإن التستوستيرون يطلق عليه مصطلح التستوستيرون الكلي.[1]

الأيض

يتبدل التستوستيرون في الكبد مبدئياً وبشكل رئيسي عن طريق اختزاله ب 5ألفا و 5 بيتا المختزلات وو عن طريق الاقتران الغلوكوروني والسلفرة[1][53][54]. نواتج الأيض الرئيسية التي تظهر في البول للتستوسترون هي الاندروستيرون غلوكورونيد وتيكو لانولين غلوكورونيد[1][53][54][55].

Pharmacokinetics of testosterone esters[56][57]
Preparation طرق إعطاء الدواء t½ MRT
Testosterone undecanoate p.o. 1.6 hours 3.7 hours
Testosterone propionate i.m. 0.8 days 1.5 days
تستوستيرون إنانثات
(in زيت خروع)		 i.m. 4.5 days 8.5 days
Testosterone undecanoate
(in tea seed oil)		 i.m. 20.9 days 34.9 days
Testosterone undecanoate
(in castor oil)		 i.m. 33.9 days 36.0 days
Testosterone buciclate
(مستعلق)		 i.m. 29.5 days 60.0 days

عمر النصف الطرفي للتستوستيرون يتنوع اعتماداً على طريقة أخذه وتركيبه وما إذا كان من الاسترات أم لا[47] .[56].عمر النصف الطرفي للتستوستيرون أنديكونيت ( في الكبسولة الزيتية ) 1.6 ساعة. نظراً لقصر عمر النصف الطرفي له فإنه يعطى من مرتين إلى أربع مرات في اليوم[56]. على العكس مع التستوستيرون الفموي فإن الأشكال الأخرى وهي الجل الموضعي، المحاليل واللصقات والحبوب الخدية لها تأثير التفكك التدريجي الممتدد ومن الممكن إعطائها على شكل جرعات أقل تكراراً وعلى فترات وذلك حسب الشكل والتركيبة إما مرة واحدة أو مرتين يومياً أو مرة كل عدة أيام[47][56].

بينما عمر النصف الطرفي للتستوستيرون الغير مؤستر الذي يعطى عن طريق الحقن بالعضل فهو قصير جداً أي حوالي 10 دقائق أما التستوستيرون المؤستر فعمر النصف الطرفي له أطول بكثير[47][56]. أما شكل المحاليل الزيتية فأعمار النصف الطرفي لها كالآتي: التستوستيرون بروبيونات 0.8 يوم، التستوستيرون انانثات 4.5 يوم، التستوستيرون أنديكونيت 20.9 يوم ( زيت بذور الشاي) و 33.9 يوم ( زيت الخروع)، و29.5 يوم للتستوستيرون بوسيكلات[47][56]. على الرغم من أن القيم الدقيقة غير متوافرة للتستوستيرون سيبيونات إلا إن حركيته اعتبرت مثل التستوستيرون انانثات مع" المفارقة الكبيرة " لأحداث تفكك التستوستيرون[56][58] . بسبب تنوعها واختلاف أعمار النصف الطرفية لها فإن استرات التستوستيرون العضلية المختلفة تعطى بتكرارت مختلفة[59] . يحقن التستوستيرون بروبيونات مرتين أو ثلاث مرات بالأسبوع، ويحقن التستوستيرون انانثات والتستوستيرون سيبيونات مرة كل اسبوعين أو كل أربعة أسابيع، والتستوستيرون أندويكونيت والتستوستيرون بوسيكلات يحقنا مرة كل عشرة إلى أربعة عشر أسبوعاً[59]. نتيجة لقصر فترة عمله فإن التستوستيرون بروبيونات يستخدم بقلة الآن ويفضل استخدام الأنديكونيت من الاسترات وإعطائه عن طريق الحقن بالعضل[47][56] . من الممكن حقن التستوستيرون أنديكونيت والتستوستيرون بوسيكلات عضلياً لأقل من أربع مرات في السنة[47][56]. عمر النصف الطرفي للشكل الذي يغرز في الجلد هو 2.5 شهر، والفترات البديلة هي مرة كل أربعة أو خمسة شهور.[47] .[60].

الإخراج

يخرج التستوستيرون ونتائج أيضه عن طريق البول[61]. يتم إخراجه بشكل رئيسي على شكل اندروستيرون غلوكورونيد وتيكو لانولين غلوكورونيد[55]. و يخرج أيضاً على شكل الاقترانات الأخرى مثل: تستوستيرون غلوكورونيد (1٪) ،تستوستيرون سلفيت( 0.03٪)[55][62] ، و غلوكورونيدات الاندروستانديول. فقط كميات قليلة جداً من التستوستيرون (أقل من 0.01٪ ) وجدت في البول ولم تتعرض للأيض[61][62].

الكيمياء

التستوستيرون هو اندروستان ( 19كربونة) ستيرويد، ويعرف أيضاً بالاسم الكيميائيandrost-4-en-17β-ol-3-one[63] . يحتوي على رابطة ثنائية بين الكربونة رقم 4 والكربونة رقم 5 ( هذا ما يجعله اندروستان)، مجموعة الكيتون على الكربونة رقم 3 ومجموعة هيدروكسيل ( كحول) على الكربونة رقم 17 في الموقع بيتا.[63]

المشتقات

استرات التستوستيرون مستبدلة على الكربونة رقم 17 موقع بيتا مع سلاسل متعددة الطول من قسم استرات الأحماض الدهنية المحبة للدهون[64] .استرات التستوستيرون الرئيسية تشمل: التستوستيرون سيبيونات، التستوستيرون انانثات، التستوستيرون بروبيونات، والتستوستيرون أنديكونيت[42][63][65] . الكربونة رقم 17 موقع بيتا لدواء أولي من ايثرات التستوستيرون هو كلوكسو تستوستيرون استيت أيضاً تم تسويقه مع أنه غير معروف كثيراً ونادراً ما يستخدم أو حتى لم يعد يستخدم[63]. دواء آخر هو سيلاندرون يحتوي على ايثر أيضاً في الموقع بيتا للكربونة رقم 17 هو متواجد ولكن لم يتم تسويقه أبداً، ومن الملاحظ أنه فعال فموياً[63]. بالإضافة إلى الاسترات والايثرات، الهرمونات الأولية الأندروجينية أو مصادر التستوستيرون مثل: دي هايدرو ابي اندروستيرون (DHEA)، الاندروستانديول، والاندروستينديون متواجدة أيضاً وتتحول إلى تستوستيرون بمقادير متنوعة حسب الجرعة. على عكس استرات التستوستيرون والأدوية الأولية من الايثرات فإن هذه الهرمونات الأولية تعتبر بنائية / أندروجينية ضعيفة. جميع الستيرويدات الاندروجينية البنائية AAS هي مشتقات للتستوستيرون. ومن الأمثلة البارزة عليها: ناندرولون (19-نورتستوستيرون)، ميتان دايانون (17 ألفا-ميثيل- سيغما-تستوستيرون)، استانوزول ( 17 ألفا ألكيل مشتقات ال DHT)[66]. على عكس التستوستيرون فإن الستيرويدات الأندروجينية البنائية AAS التي تحتوي على ألكيل على الموقع ألفا كربونة رقم 17 فعالة فموياً، وذلك بسبب الإعاقة الفراغية للأيض للكربونة17 موقع بيتا خلال عملية المرور الأولي عن طريق الكبد. على العكس فإن معظم الستيرويدات الأندروجينية البنائية AAS ليست ألكيلية مثل الناندرولون ليست فعالة فموياً وبدلاً من ذلك تعطى عن طريق الحقن بالعضل. هذه غالباً ما تكون على شكل الاستر، وأمثلتها في حالة الناندرولون هي: الناندرولون ديكونيت، والناندرولون فينيل بروبيونيت.

التاريخ

تم استخلاص وبناء التستوستيرون وبناءه أول مرة عام 1935[67]. بعد ذلك بمدة قصيرة عام 1937، أصبح التستوستيرون متاح تجاريًاً لأول مرة كدواء صيدلاني على شكل حبيبات كروية ومن بعد ذلك على شكل استر للحقن الوريدي كتستوستيرون بروبيونات قصير المفعول[47][58][68]. المثيل تستوستيرون من أوائل الستيرويدات الأندروجينية البنائية AAS والأندروجينات الفعالة فموياً تم ادراجه عام 1935، لكنه ارتبط بتسمم الكبد وبالنهاية أبطل استعماله دوائياً بشكل كبير[68]. في منتصف الخمسينات تم ادراج استرات التستوستيرون طويلة المفعول وهي تستوستيرون انانثات وتستوستيرون سيبيونات[68]. وقد حل تستوستيرون بروبيونات محلها بشكل كبير وأصبح الدواء الرئيسي المستخدم طبياً من استرات التستوستيرون لأكثر من نصف قرن[68] . في السبعينات تم ادراج التستوستيرون أنديكونيت للاستخدام الفموي في أوروبا[68] عل الرغم من أن التستوستيرون الذي يحقن بالعضل كان قد استخدم في الصين لعدة أعوام[69]. لم يتم ادراج التستوستيرون أنديكونيت الذي يحقن بالعضل في أوروبا والولايات المتحدة الا بعد ذلك بكثير ( في بدايات وحتى منتصف الألفينات وفي 2014 على التوالي ) [1][70]

المجتمع والثقافة

الاستخدام

في الألفينات قامت الشركات والشخصيات الشائعة في الولايات المتحدة بالتسويق بكثافة لمنتجات" اياس الذكور" وهي شيء موازي لانقطاع الحيض. تم رفض هذه المنتجات من قبل المجتمع الطبي[71][72] . بالإضافة إلى الاعلانات من شركات الأدوية التي تبيع التستوستيرون وهرمونات النمو وأيضاً شركات المكملات الغذائية التي تبيع جميع أنواع المنشطات للرجال المتقدمين في السن، الذين هم في أشد الحاجة للتستوستيرون الرجال في منتصف العمر أو حتى كبار السن[73]. هناك حالة مرضية تسمى بالبداية المتأخرة لقصور القندية. بالرجوع إلى توماس بيرلز وديفيد ج. هانديلزمان وكتاباتهم في عام 2015 في المقالة الافتتاحية لمجلة الجمعية الأمريكية لرعاية كبار السن طبياً التي أوضحت بأن هذه الحالة يتم تشخيصها بدون ظهور لأي عرض على المريض وتعالج بجرعات أكبر وتكلفة أكثر من اللازم[73]. لاحظ بيرلز وهانديلزمان بأنه في الولايات المتحدة "مبيعات التستوستيرون قد ارتفعت من 324مليون دولار في عام 2002 إلى 2 مليار دولار في عام2012. وقد صعد عدد جرعات التستوستيرون الموصوفة من 100مليون في عام2007 إلى نصف مليار في عام 2012 ،هذه الأرقام غير شاملة للمبيعات الإضافية من الصيدليات التي تقوم بتحضير المركبات، والإنترنت، والمبيعات المباشرة للمريض عن طريق العيادات"[73]

.

الأسماء العلمية

التستوستيرون[2] هو الاسم العام للتستوستيرون بالانجليزية والإيطالية وفي لائحة الأسماء الدولية غير معتمدة الملكية والأسماء المعتمدة الأمريكية ودستور الأدوية الأمريكي والأسماء المعتمدة البريطانية والأسماء الإيطالية الشائعة للأدوية، بينما الاسم العام له بالفرنسية والأسماء الشائعة الفرنسية[63][74][75] فهو testostérone و testosteronum بالإيطالية و testosterona بالاسبانية والبرتغالية، وtestosteron بالالمانية والهولندية والروسية واللغات السلافية الأخرى. الأبجدية السيريلية للتستوستيرون هي тестостерон.[74][75] The ألفبائية كيريلية of testosterone is тестостерон.[76]

الأسماء التجارية

يسوق التستوستيرون بعدد كبير من الأسماء التجارية حول العالم[74]. الأسماء التجارية الرئيسية للتسترستيرون واستراته /أو استرات التستوستيرون هي: اندريول، اندروديرم، اندروجل، اكسيرون، ديلاتستريل، ديبو-تستوستيرون، انترنزا، نبيدو، اومنادرن، بريموتستون، سوستانون، تيستيم تيستوجل، تستوباتش، تستوفيرون، وتوستران.[39][42][74]

التوافر

الولايات المتحدة في تشرين الثاني 2016 التستوستيرون غير المعدل (ليس استر) متواجد في الولايات المتحدة بالأشكال التالية:[77]

جل موضعي: اندروجل، فورتيستا، تستم، تستوستيرون ( العام) محلول موضعي: اكزيرون، تستوستيرون (العام) اللطخات عبر الجلد: اندروديرم، تستوديرم ( توقف)، تستوديرم ت ت س (توقف)، تستوستيرون (العام) جل داخل الأنف: ناتيستو أقراص شدقية: ستريانت حبيبات للغرس :تستوبيل والاسترات الأولية التالية للتستوستيرون متاحة في الولايات المتحدة بمحاليل زيتية للحقن بالعضل:[77] تستوستيرون سيبيونات :ديبو سيبيونات، تستوستيرون سيبيونات (العام) تستوستيرون بروبيونات: تستوستيرون بروبيونات (العام) تستوستيرون انديكونيت: افييد التستوستيرون غير المعدل أيضاً كان متاحاً سابقاً للحقن بالعضل لكن تم ايقافه[77]. تستوستيرون سيبيونات وتستوستيرون انانثات كانا متاحان سابقاً كمزيج مع استريدول سيبيونات واستريدول فاليرات، على الترتيب، تحت الأسماء التجارية ديبو- تستاديول وديتات-دي اس ،على الترتيب كمحاليل زيتية للحقن بالعضل، لكن هذه المنتجات تم ايقافها[77]. على عكس أوروبا، كندا ،والكثير من الدول الباقية في العالم، فإن التستوستيرون انديكونيت الفموي غير متوافر في الولايات المتحدة[77][78][79].

كندا

في تشرين الثاني2016 تواجد التستوستيرون في كندا على شكل جل موضعي( اندروجل، تستم) ،محاليل موضعية ( اكزيرون ) ،لطخات عبر الجلد( اندروديرم )، جل داخل الأنف (ناتيستو )[80] .تستوستيرون سيبيونات (ديبو سيبيونات ، تستوستيرون سيبيونات (العام) )، تستوستيرون انانثات ( ديلاتستريل، دي ام أي - تستوستيرون انانثات )، تستوستيرون بروبيونات ( تستوستيرون بروبيونات (العام) ) أيضاً متوافر على شكل محلول زيتي للحقن بالعضل وتستوستيرون انديكونيت (اندريول، بي ام اس -تستوستيرون، تارو-تستوستيرون ) متوافر على شكل كبسولات فموية[80]. الأقراص الشدقية وحبيبات الغرس لم تتاح في كندا[80] .

دول أخرى التستوسيرون واستراته/ أو استرات التستوستيرون متوافرة بشكل كبير في الدول حول العالم بتراكيب متنوعة[74].

الحالة القانونية

التستوستيرون واستراته مع الستيرويدات البنائية الاندروجينية الأخرى هي مواد مواد مسيطر عليها التي تصرف فقط بوصفة طبية في العديد من دول العالم. في الولايات المتحدة، يدرج التستوستيرون في لائحة الأدوية الثالثة للمواد الخاضعة للرقابة ، أما في كندا فيدرج في لائحة الأدوية الرابعة للأدوية والمواد الخاضعة للرقابة، وفي المملكة المتحدة فيصنف في اللائحة سي للأدوية التي يساء استخدامها[81][82].

المقاضاة

حتى عام 2014، رفعت عدد من القضايا ضد منتجي التستوستيرون مدعية زيادة عدد الذبحات والصدمات القلبية بشكل واضح عند الرجال كبار السن الذين يستخدمون مكملات التستوستيرون[83].

الأبحاث

الاكتئاب

تم استخدام التستوستيرون كعلاج للاكتئاب عند الرجال الذين لديهم مستويات منخفضة من التستوستيرون في منتصف العمر. على أي حال، فإن التقرير أظهر عدم وجود تحسن في مزاج الرجال أصحاب المستوى الطبيعي للتستوستيرون أو في مزاج الرجال أصحاب المستوى المنخفض من التستوستيرون.[84]

قصور القلب

بديل التستوستيرون من الممكن أن يحسن بشكل واضح قوة العضلة والقدرة على ترويضها وتقليل فترة الكيو تي عند الرجال المصابين بقصور القلب الحاد. أقرت الدراسات بعد تجربة استخدام التستوستيرون لأكثر من 3 إلى 6 شهور ، بأنه آمن وفعال بشكل عام. ( مع استبعاد سرطان البروستات ) ووجد المرجع بأنه ليس هناك مانع مظلق لاستخدام التستوستيرون للرجال المصابين بقصور القلب الحاد[85]. وأوجد تقرير مشابه عام 2012 زيادة في القدرة التمرينية وأسباب وفوائد لتعميم استخدامه للنساء[86]. على أي حال فإن التقريران يتبعان لتجارب منضبطة عشوائياً ،مؤيدان بشكل كبير لاستخدام التستوستيرون ولفترة طويلة[85][86] .

الواقيات الذكرية

التستوستيرونات، الاسترات منها مثل: التستوستيرون انديكونيت، والتستوستيرون بيكسلات تمت دراستها والترويج لها كنماذج للواقيات الذكورية وأيضاً لوسائل منع حمل مركبة للنساء. من ناحية أخرى تم نقاش الأعراض الجانبية للتستوستيرون، انخفاض الإنطاف من الممكن أن يضعف أكثر بإضافة البروجستين مثل: النورثيستيرون انانثيت أو الليفونورجيستيريل بيتانويت لتحسين تأثيره على منع الحمل[87][88] .

فقد هز الجماع

التستوستيرون تحت التطوير لاستخدامه بجرعات قليلة بتركيبة داخل الأنف لعلاج فقدان هز الجماع عند النساء[89] .

متفراقات

العلاج بالتستوستيرون من الممكن أن يتطور للسيطرة على النوع الثاني من السكري[90]. ارتبط انخفاض التستوستيرون بتطور مرض ألزهايمر[91][92].

التفاعلات

مثبطات 5-ألفا المختزلة

مثبطات 5-ألفا المختزلة مثل فيناستيرايد ودوتاستيرايد من الممكن أن ترفع مستوى التستوستيرون قليلاً بالدم عن طريق تثبيط أيضه[93]. على أي حال، فإن هذه الأدوية تقوم بذلك عن طريق منع تحول التستوستيرون إلى الداي هايدرو تستوستيرون وهذا يؤدي إلى انخفاض مستويات الداي هايدروتستوستيرون بالدم بشكل مفاجئ ( بحيث ينتشر بالدم بمستوى أقل بكثير من مستواه النسبي)[93][94]. بالإضافة إلى ذلك فإن المستويات المحلية للداي هايدرو تستوستيرون في ما يسمى بالأنسجة الاندروجينية ( المعبرة عن 5-ألفا المختزلة ) تنخفض أيضاً بشكل واضح، وقد يتسبب هذا بتأثير قوي على بعض تأثيرات التستوستيرون[93][94] .[58][95]. على سبيل المثال فإن نمو شعر الوجه والجسم ونمو القضيب الذكري المحفز بالتستوستيرون من الممكن تثبيطه بمثبطات 5-ألفا المختزلة وهو أمر غير مرغوب فيه في السياق مثلاً في مرحلة البلوغ[95][96]. من ناحية أخرى فإن هذه المثبطات قد تمنع أو تقلل من الآثار الجانبية الاندروجينية للتستوستيرون مثل: فقدان شعر فروة الرأس، البشرة الزيتية، حب الشباب، والزهم[58]. بالإضافة إلى منع تحول التستوستيرون إلى الداي هايدرو تستوستيرون فإن هذه المثبطات تمنع أيضاً تكون الستيرويدات العصبية مثل: 3ألفا-اندروستانديول من التستوستيرون ومن الممكن أن يكون لهذا تأثيرات عصبية على الرجال[97] .

مثبطات الأروماتيز

تمنع مثبطات الأروماتيز مثل الاناسترازول تحول التستوستيرون إلى استراديول عن طريق الأروماتيز[58]. ومع تحول جزء صغير جداً من التستوستيرون إلى استراديول فلا يكون لذلك تأثير على مستويات التستوستيرون، لكن من الممكن أن يمنع التأثيرات الجانبية الاستروجينية مثل: التثدي عند الرجال والذي من الممكن حدوثه عند إعطاء التستوستيرون بجرعات كبيرة نسبياً[58]. على أي حال فإن الاستراديول يستخدم التغذية السلبية العكسية في محور الغدد التناسلية تحت المهاد -النخامية- ولهذا السبب منع تكونها ممكن أن يقلل من هذه التغذية ويوقف تثبيط إنتاجية التناسلية للتستوستيرون والذي بدوره يتسبب بزيادة مستويات التستوستيرون الداخلي[98]. يرتبط العلاج بالتستوستيرون في بعض الأحيان مع مثبطات الأروماتيز للرجال المصابين بقصور القندية الثانوي والذين يرغبون بإنجاب الأطفال من شريكاتهم[99] .

مثبطات سايتوكروم بي450

مثبطات ومحفزات انزيمات سايتوكروم بي450 مثل سايتوكروم بي450 3اي4 ارتبطت بعدم التأثير أو التأثير القليل على مستويات التستوستيرون.

الاستروجينات ومضادات الاندروجين

مضادات الاندروجين مثل: سيبروتيرون اسيتيت ،سبايرونولاكتون ،و بيكالوتاميد من الممكن أن توقف التأثيرات البنائية والاندروجينية للتستوستيرون[42][53] . الاستروجينات من الممكن أن تقلل من تأثيرات التستوستيرون عن طريقة زيادة الإنتاج الكبدي وبدوره مستويات الجلوبين الرابط بالهرمونات الجنسية، بروتين ناقل يرتبط مع الاندروجينات مثل التستوستيرون والداي هايدرو تستوستيرون ويستوطن بها وهذا العلاج يقلل من التراكيز الحرة لهذه الاندروجينات[42][100].

روابط خارجية

مراجع

  1. Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM (11 November 2015). Williams Textbook of Endocrinology. Elsevier Health Sciences. صفحات 709, 711, 765.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  2. Ford SM, Roach SS (7 أكتوبر 2013). Roach's Introductory Clinical Pharmacology. Lippincott Williams & Wilkins. صفحات 502–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  3. "Testosterone". Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. ديسمبر 4, 2015. مؤرشف من الأصل في أغسطس 20, 2016سبتمبر 3, 2016.
  4. Staff (مارس 3, 2015). "Testosterone Products: Drug Safety Communication – FDA Cautions About Using Testosterone Products for Low Testosterone Due to Aging; Requires Labeling Change to Inform of Possible Increased Risk of Heart Attack And Stroke". إدارة الغذاء والدواء (الولايات المتحدة). مؤرشف من الأصل في مارس 5, 2015مارس 5, 2015.
  5. Taylor WN (2002). Anabolic Steroids and the Athlete (الطبعة 2). McFarland. صفحة 180.  . مؤرشف من الأصل في سبتمبر 14, 2016.
  6. Desroches B, Kohn TP, Welliver C, Pastuszak AW (April 2016). "Testosterone therapy in the new era of Food and Drug Administration oversight". Translational Andrology and Urology. 5 (2): 207–12. doi:10.21037/tau.2016.03.13. PMC . PMID 27141448.
  7. "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)" ( كتاب إلكتروني PDF ). World Health Organization. أبريل 2015. مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في ديسمبر 13, 2016ديسمبر 8, 2016.
  8. Hamilton R (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. صفحة 197.  .
  9. Kavoussi P, Costabile RA, Salonia A (19 October 2012). Clinical Urologic Endocrinology: Principles for Men’s Health. Springer Science & Business Media. صفحات 65–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  10. Michael Clinton Perry (2008). The Chemotherapy Source Book. Lippincott Williams & Wilkins. صفحات 368–.  . مؤرشف من الأصل في سبتمبر 8, 2017.
  11. Winn, Katherine L. Margo|Robert. "Testosterone Treatments: Why, When, and How? - American Family Physician". www.aafp.org. مؤرشف من الأصل في أكتوبر 3, 2016أكتوبر 3, 2016.
  12. Myers JB, Meacham RB (2003). "Androgen replacement therapy in the aging male". Reviews in Urology. 5 (4): 216–26. PMC . PMID 16985841.
  13. Gould DC, Petty R (Aug 2000). "The male menopause: does it exist?: for: some men need investigation and testosterone treatment". The Western Journal of Medicine. 173 (2): 76–8. doi:10.1136/ewjm.173.2.76. PMC . PMID 10924412.
  14. Liverman CT, Blazer DG, Institute of Medicine (US) Committee on Assessing the Need for Clinical Trials of Testosterone Replacement Therapy (January 1, 2004). "Introduction". Testosterone and Aging: Clinical Research Directions. National Academies Press (US). doi:10.17226/10852.   – عبر www.ncbi.nlm.nih.gov.
  15. Yeap BB, Almeida OP, Hyde Z, Norman PE, Chubb SA, Jamrozik K, Flicker L (May 2007). "In men older than 70 years, total testosterone remains stable while free testosterone declines with age. The Health in Men Study". European Journal of Endocrinology / European Federation of Endocrine Societies. 156 (5): 585–94. doi:10.1530/EJE-06-0714. PMID 17468195 – عبر PubMed.
  16. "Gender dysphoria – Treatment". NHS Gov.uk. مايو 21, 2012. مؤرشف من الأصل في نوفمبر 2, 2013أكتوبر 31, 2013.
  17. Gorton RN, Buth J, Spade D. "Medical Therapy and Health Maintenance for Transgender Men: A Guide For Health Care Providers" ( كتاب إلكتروني PDF ). Lyon-Martin Women's Health Services. مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في نوفمبر 30, 2016ديسمبر 11, 2016.
  18. Wierman ME, Arlt W, Basson R, Davis SR, Miller KK, Murad MH, Rosner W, Santoro N (Oct 2014). "Androgen therapy in women: a reappraisal: an Endocrine Society clinical practice guideline". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 99 (10): 3489–510. doi:10.1210/jc.2014-2260. PMID 25279570.
  19. Elraiyah T, Sonbol MB, Wang Z, Khairalseed T, Asi N, Undavalli C, Nabhan M, Firwana B, Altayar O, Prokop L, Montori VM, Murad MH (2014). "Clinical review: The benefits and harms of systemic testosterone therapy in postmenopausal women with normal adrenal function: a systematic review and meta-analysis". J. Clin. Endocrinol. Metab. 99 (10): 3543–50. doi:10.1210/jc.2014-2262. PMC . PMID 25279572.
  20. Achilli C, Pundir J, Ramanathan P, Sabatini L, Hamoda H, Panay N (2017). "Efficacy and safety of transdermal testosterone in postmenopausal women with hypoactive sexual desire disorder: a systematic review and meta-analysis". Fertil. Steril. 107 (2): 475–482.e15. doi:10.1016/j.fertnstert.2016.10.028. PMID 27916205.
  21. Reed BG, Bou Nemer L, Carr BR (2016). "Has testosterone passed the test in premenopausal women with low libido? A systematic review". Int J Womens Health. 8: 599–607. doi:10.2147/IJWH.S116212. PMC . PMID 27785108.
  22. Finkle WD, Greenland S, Ridgeway GK, Adams JL, Frasco MA, Cook MB, Fraumeni JF, Hoover RN (يناير 2014). "Increased risk of non-fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men" ( كتاب إلكتروني PDF ). PLoS ONE. 9 (1): e85805. Bibcode:2014PLoSO...985805F. doi:10.1371/journal.pone.0085805. PMC . PMID 24489673. مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في مارس 4, 2016.
  23. Vigen R, O'Donnell CI, Barón AE, Grunwald GK, Maddox TM, Bradley SM, Barqawi A, Woning G, Wierman ME, Plomondon ME, Rumsfeld JS, Ho PM (Nov 2013). "Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels". JAMA. 310 (17): 1829–36. doi:10.1001/jama.2013.280386. PMID 24193080.
  24. Basaria S, Coviello AD, Travison TG, Storer TW, Farwell WR, Jette AM, Eder R, Tennstedt S, Ulloor J, Zhang A, Choong K, Lakshman KM, Mazer NA, Miciek R, Krasnoff J, Elmi A, Knapp PE, Brooks B, Appleman E, Aggarwal S, Bhasin G, Hede-Brierley L, Bhatia A, Collins L, LeBrasseur N, Fiore LD, Bhasin S (2010-07-08). "Adverse events associated with testosterone administration". The New England Journal of Medicine. 363 (2): 109–22. doi:10.1056/NEJMoa1000485. PMC . PMID 20592293.
  25. Staff (يناير 31, 2014). "FDA evaluating risk of stroke, heart attack and death with FDA-approved testosterone products" ( كتاب إلكتروني PDF ). إدارة الغذاء والدواء (الولايات المتحدة). مؤرشف من الأصل في فبراير 19, 2014سبتمبر 17, 2014.
  26. Tavernise S (سبتمبر 17, 2014). "F.D.A. Panel Backs Limits on Testosterone Drugs". نيويورك تايمز. مؤرشف من الأصل في سبتمبر 17, 2014سبتمبر 18, 2014.
  27. Staff (سبتمبر 5, 2014). "FDA Panel To Review Testosterone Therapy Appropriateness and Safety". سي إن إن. مؤرشف من الأصل في سبتمبر 11, 2014سبتمبر 14, 2014.
  28. Staff (سبتمبر 17, 2014). "Joint Meeting for Bone, Reproductive and Urologic Drugs Advisory Committee (BRUDAC) and the Drug Safety And Risk Management Advisory Committee (DSARM AC) – FDA background documents for the discussion of two major issues in testosterone replacement therapy (TRT): 1. The appropriate indicated population for TRT, and 2. The potential for adverse cardiovascular outcomes associated with use of TRT" ( كتاب إلكتروني PDF ). إدارة الغذاء والدواء (الولايات المتحدة). مؤرشف من الأصل في سبتمبر 6, 2014سبتمبر 14, 2014.
  29. Staff (يونيو 19, 2014). "FDA adding general warning to testosterone products about potential for venous blood clots". إدارة الغذاء والدواء (الولايات المتحدة). مؤرشف من الأصل في أكتوبر 6, 2014أكتوبر 9, 2014.
  30. Haddad RM, Kennedy CC, Caples SM, Tracz MJ, Boloña ER, Sideras K, Uraga MV, Erwin PJ, Montori VM (Jan 2007). "Testosterone and cardiovascular risk in men: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials". Mayo Clinic Proceedings. 82 (1): 29–39. doi:10.4065/82.1.29. PMID 17285783.
  31. Fernández-Balsells MM, Murad MH, Lane M, Lampropulos JF, Albuquerque F, Mullan RJ, Agrwal N, Elamin MB, Gallegos-Orozco JF, Wang AT, Erwin PJ, Bhasin S, Montori VM (Jun 2010). "Clinical review 1: Adverse effects of testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta-analysis". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 95 (6): 2560–75. doi:10.1210/jc.2009-2575. PMID 20525906.
  32. "Testosterone Products: Drug Safety Communication – FDA Investigating Risk of Cardiovascular Events". FDA. يناير 31, 2014. مؤرشف من الأصل في فبراير 14, 2014فبراير 3, 2014.
  33. Rhoden EL, Averbeck MA (Nov 2009). "Testosterone therapy and prostate carcinoma". Current Urology Reports. 10 (6): 453–59. doi:10.1007/s11934-009-0072-1. PMID 19863857.
  34. Gaylis FD, Lin DW, Ignatoff JM, Amling CL, Tutrone RF, Cosgrove DJ (Aug 2005). "Prostate cancer in men using testosterone supplementation". The Journal of Urology. 174 (2): 534–38, discussion 538. doi:10.1097/01.ju.0000165166.36280.60. PMID 16006887.
  35. Pastuszak AW, Pearlman AM, Lai WS, Godoy G, Sathyamoorthy K, Liu JS, Miles BJ, Lipshultz LI, Khera M (Aug 2013). "Testosterone replacement therapy in patients with prostate cancer after radical prostatectomy". The Journal of Urology. 190 (2): 639–44. doi:10.1016/j.juro.2013.02.002. PMC . PMID 23395803.
  36. Calistro Alvarado L (2010). "Population differences in the testosterone levels of young men are associated with prostate cancer disparities in older men". American Journal of Human Biology. 22 (4): 449–55. doi:10.1002/ajhb.21016. PMID 20087895.
  37. Bostwick DG, Burke HB, Djakiew D, Euling S, Ho SM, Landolph J, Morrison H, Sonawane B, Shifflett T, Waters DJ, Timms B (Nov 2004). "Human prostate cancer risk factors". Cancer. 101 (10 Suppl): 2371–490. doi:10.1002/cncr.20408. PMID 15495199. ضع ملخصا – Mercer University School of Medicine.
  38. "Testosterone Pregnancy and Breastfeeding Warnings". مؤرشف من الأصل في فبراير 1, 2014فبراير 1, 2014.
  39. Kicman AT (June 2008). "Pharmacology of anabolic steroids". British Journal of Pharmacology. 154 (3): 502–21. doi:10.1038/bjp.2008.165. PMC . PMID 18500378.
  40. Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE (أكتوبر 14, 2012). Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. Elsevier Health Sciences. صفحات 1947–.  . مؤرشف من الأصل في مايو 22, 2016.
  41. Kohtz AS, Frye CA (2012). "Dissociating behavioral, autonomic, and neuroendocrine effects of androgen steroids in animal models". Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.). 829: 397–431. doi:10.1007/978-1-61779-458-2_26. PMID 22231829.
  42. Becker KL (2001). Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams & Wilkins. صفحات 1116, 1119, 1152, 1182–1185, 1195–1197.  . مؤرشف من الأصل في مايو 5, 2017.
  43. Smith EW, Maibach HI (2 November 2005). Percutaneous Penetration Enhancers, Second Edition. CRC Press. صفحات 413–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  44. Bandeira F, Gharib H, Golbert A, Griz L, Faria M (26 October 2013). Endocrinology and Diabetes: A Problem-Oriented Approach. Springer Science & Business Media. صفحات 88–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  45. Lemke TL, Williams DA (24 January 2012). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. صفحات 1360–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  46. Corona G, Rastrelli G, Vignozzi L, Maggi M (2012). "Emerging medication for the treatment of male hypogonadism". Expert Opin Emerg Drugs. 17 (2): 239–59. doi:10.1517/14728214.2012.683411. PMID 22612692.
  47. Nieschlag E, Behre HM (6 December 2012). Testosterone: Action - Deficiency - Substitution. Springer Science & Business Media. صفحات 9, 309–331, 350.  . مؤرشف من الأصل في 13 يناير 2020.
  48. Steven B. Karch, MD, FFFLM (21 December 2006). Drug Abuse Handbook, Second Edition. CRC Press. صفحات 700–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  49. Touitou E, Barry BW (27 November 2006). Enhancement in Drug Delivery. CRC Press. صفحات 122–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  50. Jones H (25 September 2008). Testosterone Deficiency in Men. OUP Oxford. صفحات 89–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  51. Bhasin S (13 February 1996). Pharmacology, Biology, and Clinical Applications of Androgens: Current Status and Future Prospects. John Wiley & Sons. صفحات 462–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  52. Conceptual Pharmacology. Universities Press. 2010. صفحات 8–.  . مؤرشف من الأصل في 1 يوليو 2019.
  53. Wecker L, Watts S, Faingold C, Dunaway G, Crespo L (1 April 2009). Brody's Human Pharmacology. Elsevier Health Sciences. صفحات 468–469.  . مؤرشف من الأصل في 13 يناير 2020.
  54. Becker KL (2001). Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams & Wilkins. صفحات 1116, 1119, 1183.  . مؤرشف من الأصل في يونيو 28, 2014.
  55. Thieme D, Hemmersbach P (18 December 2009). Doping in Sports. Springer Science & Business Media. صفحات 53–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  56. Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (يناير 13, 2010). Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction. Springer Science & Business Media. صفحات 441–446.  . مؤرشف من الأصل في يونيو 23, 2016.
  57. Behre HM, Abshagen K, Oettel M, Hübler D, Nieschlag E (1999). "Intramuscular injection of testosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism: phase I studies". Eur. J. Endocrinol. 140 (5): 414–9. doi:10.1530/eje.0.1400414. PMID 10229906.
  58. William Llewellyn (2011). Anabolics. Molecular Nutrition Llc. صفحات 385–394, 413, 426, 607, 666.  . مؤرشف من الأصل في 14 أبريل 2019.
  59. Yeung SJ, Escalante CP, Gagel RF (2009). Medical Care of Cancer Patients. PMPH-USA. صفحات 247–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  60. Kumar P, Clark ML (4 June 2012). Kumar and Clark's Clinical Medicine. Elsevier Health Sciences. صفحات 976–.  . مؤرشف من الأصل في 13 يناير 2020.
  61. Karch SB, Drummer O (26 December 2001). Karch's Pathology of Drug Abuse (الطبعة third). CRC Press. صفحات 486–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  62. A. Labhart (6 December 2012). Clinical Endocrinology: Theory and Practice. Springer Science & Business Media. صفحات 450–.  . مؤرشف من الأصل في 13 يناير 2020.
  63. J. Elks (نوفمبر 14, 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. صفحات 641–642.  . مؤرشف من الأصل في فبراير 15, 2017.
  64. Jameson JL, De Groot LJ (25 February 2015). Endocrinology: Adult and Pediatric. Elsevier Health Sciences. صفحات 2387–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  65. Chapple CR, Steers WD (10 May 2011). Practical Urology: Essential Principles and Practice: Essential Principles and Practice. Springer Science & Business Media. صفحات 228–.  . مؤرشف من الأصل في 13 يناير 2020.
  66. Gregory HG, Travis TN (23 September 2015). Essentials of Strength Training and Conditioning 4th Edition. Human Kinetics. صفحات 229, 233.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  67. Taylor WN (16 January 2002). Anabolic Steroids and the Athlete (الطبعة 2nd). McFarland. صفحات 180–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  68. Hoberman J (21 February 2005). Testosterone Dreams: Rejuvenation, Aphrodisia, Doping. University of California Press. صفحات 134–.  . مؤرشف من الأصل في 11 يناير 2020.
  69. Mundy AR, Fitzpatrick J, Neal DE, George NJ (26 July 2010). The Scientific Basis of Urology. CRC Press. صفحات 294–.  . مؤرشف من الأصل في 14 أبريل 2020.
  70. Adis R&D Profile (2004). "Testosterone Undecanoate—Schering AG". Drugs. 5 (6): 368–369. doi:10.2165/00126839-200405060-00012. مؤرشف من الأصل في 7 يونيو 2018.
  71. "Male Menopause". www.nhs.uk. NHS Choices. أبريل 8, 2016. مؤرشف من الأصل في أكتوبر 9, 2016أكتوبر 7, 2016.
  72. Gorski D (نوفمبر 25, 2013). "Low T": The triumph of marketing over science « Science-Based Medicine". Science-Based Medicine. مؤرشف من الأصل في سبتمبر 11, 2016.
  73. Perls T, Handelsman DJ (April 2015). "Disease mongering of age-associated declines in testosterone and growth hormone levels". Journal of the American Geriatrics Society. 63 (4): 809–11. doi:10.1111/jgs.13391. PMID 25809947.
  74. "Testosterone - International - Drugs.com". Drugs.com. مؤرشف من الأصل في نوفمبر 13, 2016نوفمبر 12, 2016.
  75. Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. January 2000.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  76. Владимир Мюллер (15 April 2016). Англо-русский словарь. Русско-английский словарь. 250 000 слов. ЛитРес. صفحات 643–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  77. "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". United States Food and Drug Administration. مؤرشف من الأصل في نوفمبر 16, 2016نوفمبر 16, 2016.
  78. Morley JE, van den Berg L (5 November 1999). Endocrinology of Aging. Springer Science & Business Media. صفحات 141–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  79. Bagatell C, Bremner WJ (27 May 2003). Androgens in Health and Disease. Springer Science & Business Media.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  80. "Drug Product Database - Health Canada". Health Canada. مؤرشف من الأصل في نوفمبر 19, 2016نوفمبر 13, 2016.
  81. Steven B. Karch, MD, FFFLM (21 December 2006). Drug Abuse Handbook, Second Edition. CRC Press. صفحات 30–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  82. Linda Lane Lilley; Julie S. Snyder; Shelly Rainforth Collins (5 August 2016). Pharmacology for Canadian Health Care Practice. Elsevier Health Sciences. صفحات 50–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  83. Harris A. "Abbott Labs Sued by Five Men Claiming Androgel Injuries". Bloomberg.com. Bloomberg, L.P. مؤرشف من الأصل في يوليو 14, 2014يونيو 16, 2014.
  84. Amanatkar HR, Chibnall JT, Seo BW, Manepalli JN, Grossberg GT (Feb 2014). "Impact of exogenous testosterone on mood: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials" ( كتاب إلكتروني PDF ). Annals of Clinical Psychiatry. 26 (1): 19–32. PMID 24501728. مؤرشف من الأصل في 13 يناير 2020.
  85. Wang W, Jiang T, Li C, Chen J, Cao K, Qi LW, Li P, Zhu W, Zhu B, Chen Y (May 2016). "Will testosterone replacement therapy become a new treatment of chronic heart failure? A review based on 8 clinical trials". Journal of Thoracic Disease. 8 (5): E269-77. doi:10.21037/jtd.2016.03.39. PMC . PMID 27162680.
  86. Toma M, McAlister FA, Coglianese EE, Vidi V, Vasaiwala S, Bakal JA, Armstrong PW, Ezekowitz JA (May 2012). "Testosterone Supplementation in Heart Failure: A Meta-Analysis". Circulation: Heart Failure. 5 (3): 315–21. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.111.965632. PMID 22511747.
  87. Wang C, Festin MP, Swerdloff RS (2016). "Male Hormonal Contraception: Where Are We Now?". Current Obstetrics and Gynecology Reports. 5: 38–47. doi:10.1007/s13669-016-0140-8. PMC . PMID 26949570.
  88. Chao JH, Page ST (July 2016). "The current state of male hormonal contraception". Pharmacology & Therapeutics. 163: 109–17. doi:10.1016/j.pharmthera.2016.03.012. PMID 27016468.
  89. "Archived copy". مؤرشف من الأصل في سبتمبر 6, 2017سبتمبر 5, 2017.
  90. Traish AM, Saad F, Guay A (2009). "The dark side of testosterone deficiency: II. Type 2 diabetes and insulin resistance". Journal of Andrology. 30 (1): 23–32. doi:10.2164/jandrol.108.005751. PMID 18772488.
  91. Pike CJ, Rosario ER, Nguyen TV (Apr 2006). "Androgens, aging, and Alzheimer's disease". Endocrine. 29 (2): 233–41. doi:10.1385/ENDO:29:2:233. PMID 16785599.
  92. Rosario ER, Chang L, Stanczyk FZ, Pike CJ (Sep 2004). "Age-related testosterone depletion and the development of Alzheimer disease". JAMA. 292 (12): 1431–32. doi:10.1001/jama.292.12.1431-b. PMID 15383512.
  93. Jameson JL, de Kretser DM, Marshall JC, De Groot LJ (مايو 7, 2013). Endocrinology Adult and Pediatric: Reproductive Endocrinology. Elsevier Health Sciences. صفحات 1–.  . مؤرشف من الأصل في سبتمبر 8, 2017.
  94. Blume-Peytavi U, Whiting DA, Trüeb RM (يونيو 26, 2008). Hair Growth and Disorders. Springer Science & Business Media. صفحات 182–.  . مؤرشف من الأصل في سبتمبر 8, 2017.
  95. Bagatelle C, Bremner WJ (27 May 2003). Androgens in Health and Disease. Springer Science & Business Media. صفحات 78–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.
  96. Laurence S. Baskin (6 December 2012). Hypospadias and Genital Development. Springer Science & Business Media. صفحات 37–.  . مؤرشف من الأصل في 7 نوفمبر 2017.
  97. Neurosteroids. Frontiers E-books. صفحات 357–358.  . مؤرشف من الأصل في 13 يناير 2020.
  98. Simpson ER (September 2003). "Sources of estrogen and their importance". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 86 (3–5): 225–30. doi:10.1016/S0960-0760(03)00360-1. PMID 14623515.
  99. Nieschlag, volume editor, Eberhard Nieschlag, Hermann M. Behre, Susan; Behre, Hermann M.; Nieschlag, Susan (2009). Andrology : male reproductive health and dysfunction (الطبعة 3rd). Berlin: Springer. صفحة 459.  .
  100. Wein AJ, Kavoussi LR, Partin AW, Peters CA (23 October 2015). Campbell-Walsh Urology. Elsevier Health Sciences. صفحات 7207–.  . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2020.

موسوعات ذات صلة :