الرئيسيةعريقبحث

داء الليشمانيات الحشوي

مرض يصيب الإنسان

☰ جدول المحتويات

داءُ اللِّيشْمانِيَّاتِ الحَشَوِيّ، المعروف أيضًا باسم الكالإزار،[2] والحمى السوداء، وحمى دومدوم،[3] (Visceral leishmaniasis)، هو أشد أشكال داء الليشمانيات، ويرتبط بمعدل وفاة عالٍ بدون التشخيص والعلاج المناسبين.[4] داء الليشمانيات هو مرض تسببه طفيليات بروتينية من جنس الليشمانيا. وهذا المرض هو ثاني أكبر قاتل طفيلي في العالم (بعد الملاريا)، مسؤول عن ما يُقدَّر بنحو 200,000 إلى 400,000 إصابة سنويًا في جميع أنحاء العالم.[5]. يهاجر الطفيلي إلى الأعضاء الداخلية مثل الكبد والطحال (وبالتالي يُسمَّى "حشوي")، ونخاع العظام، وإذا تُرك دون علاج، سوف يؤدي دائمًا تقريبًا إلى الوفاة. تشمل العلامات والأعراض الحمى وفقدان الوزن والتعب وفقر الدم وتضخم كبير في الكبد والطحال. ومما يثير القلق بوجهٍ خاص، وِفقًا لمنظمة الصحة العالمية، المشكلة الناشئة عن الإصابة المصاحبة بفيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز. [6].

داء الليشمانيات الحشوي
لاسوطيات الليشمانيا الدونوفانية في خلية من نخاع العظام.
معلومات عامة
الاختصاص أمراض معدية 
من أنواع مرض لكيان تشريحي،  والأمراض المدارية المهملة،  ومرض عظمي،  ومرض الكبد،  وداء الليشمانيات 
الموقع التشريحي طحال[1]،  وكبد[1]،  وعظم[1] 
الإدارة
أدوية

داء الليشمانيات الحشوي هو أحد الأمراض المدارية المُهمَلة[7].

العلامات والأعراض

تختلف الاستجابة لعدوى ليشمانيا دونوفاني كثيرًا، ليس فقط في القوة ولكن أيضًا في نوع رد الفعل المناعي للمريض. يُظهر الأشخاص الذين لديهم تاريخ من العدوى عن طريق سلالات من الليشمانيا التي تسبب داء الليشمانيات الحشوي سلسلة متصلة من الاستجابات المناعية من واقية إلى غير واقية. أولئك الذين حصلوا على حصانة واقية (اختبار الجلد الإيجابي) دون أن يكون لديهم داء الليشمانيات الحشوي لديهم استجابة قوية من النوع 1 لمستضدات الليشمانيا موجبة CD4. السمات المميزة للحصانة الواقية هي انتيرفيرون-غاما محدد المستضد والقدرة على قتل الليشمانيا داخل الخلايا.[8][9] ولأن مرضى داء اللیشمانیات الحشوي یفتقرون إلی ھذه الاستجابات للیشمانیا وغیرھا من المستضدات، فإنھم یموتون عادة من الالتھابات الثانویة إذا تُركوا دون علاج. وبالإضافة إلى ذلك، زيادة إفراز إنترلوكين 10 هو سمة من سمات هذا المرض. تزيد إضافة إنترليوكين-12، ومضاد إنترلوكين-10، أو مضاد إنترلوكين-4 إلى خلايا الدم وحيدات النوى الطرفية من إفراز إنترفيرون غاما وانتشاره.[10][11][12][13][14][15]

تشمل خلايا الدم أحادية النوى في دم المريض الخلايا التنظيمية CD8 + T التي تقلل من إفراز إترفيرون غاما واستجابات انتشار الليشمانيا وغيرها من المستضدات وزيادة إفراز إنتيرليوكين 10 عند إضافته إلى خلايا الدم وحيدات النوى الذاتية والتي تُحصَد بعد العلاج الناجح.[12][16] وهكذا، فإن الخلايا التنظيمية CD8 + T تكثر الاستجابة المناعية المميزة لداء الليشمانيات الحشوي. ترتبط الخلايا التنظيمية CD8 + T أيضًا مع داء الليشمانيات الجلدي.[17] إضافة إنترلوكين-12 أو إنترفيرون-غاما لا تمنع النشاط التنظيمي للخلايا CD8 + T. نادرًا ما يُعالج المرضى بنجاح من داء الليشمانيات الحشوي. وتظهر خلايا الدم وحيدات النوى المحيطية في الدم استجابة مختلطة ولكن لديها القدرة على قتل الليشمانيا داخل الخلايا.[18]

عندما يُصاب الأشخاص بداء الليشمانيات الحشوي، فإن الأعراض الأكثر شيوعًا هي الحمى وتضخم الطحال، مع وجود تضخم في الكبد أحيانًا. لا يظهر سواد الجلد الذي أعطى المرض اسمه الشائع في الهند في معظم سلالات المرض، وأيضًا أعراض أخرى من السهل خلطها بالملاريا. التشخيص الخاطئ خطير، لأنه بدون العلاج المناسب يقترب معدل الوفيات للكالازار من 100٪. ليست ليشمانيا دونوفاني نفسها السبب المباشر للوفاة في مرضى الكالإزار، ولكن ينتشر الالتهاب الرئوي والسل والدوسنتاريا في كل مناطق انتشار داء الليشمانيات، وكما هو الحال مع الإيدز، فإن هذه العدوى الانتهازية أكثر احتمالًا لتسلل الوفاة عن طريق إضعاف جهاز المناعة. التقدم في المرض متغير للغاية، لكن يأخذ في أي مكان فترة من واحد إلى عشرين أسبوعًا، والمدة النموذجية للسلالة السودانية من المرض هي بين اثني عشر وستة عشر أسبوعًا.

حتى بعد الشفاء، لا تترك كالا-آزار المريض بلا آثار. ففي بعض الأحيان بعد العلاج الناجح -عادةً بضعة أشهر مع الكالإزار الأفريقي، أو ما يصل إلى عدة سنوات مع السلالة الهندية- ينشأ شكل ثانوي من المرض، يُدعى داء الليشمانيات الجلدي بعد كالا-آزار. تظهر هذه الحالة أولًا كآفات جلدية صغيرة تشبه القشرة على الوجه، والتي تزداد تدريجيًا في الحجم وتنتشر على الجسم. في نهاية المطاف قد تتجمع الآفات لتُشكِّل تشوه، وتورم يشبه الجذام، وأحيانًا تسبب العمى إذا انتشرت إلى العينين. (ويختلف هذا المرض عن مرض داء الليشمانيات الجلدي).

العامل المُسبِّب

يؤدي نوعان من الليشمانيا إلى الشكل الحشوي للمرض. الأنواع التي توجد عادةً في شرق أفريقيا وشبه القارة الهندية هي ليشمانيا دونوفانية، والأنواع الموجودة في أوروبا وشمال أفريقيا وأمريكا اللاتينية هي ليشمانيا الرضع، المعروفة أيضًا باسم ليشمانيا شاغاسية.[19]

ناقلات الحشرات هي أنواع من الفواصد من جنس الحشرات فراشيات المظهر في العالم القديم، ومن اللوتزوميات في العالم الجديد. الفواصد هي الذباب الصغير، وقياسها 3-6 ملم طول و1.5-3 ملم في القطر، توجد في المناطق الاستوائية أو المعتدلة في جميع أنحاء العالم. وتنمو اليرقات في مواد عضوية رطبة دافئة (مثل الأشجار القديمة أو جدران المنازل أو النفايات) مما يجعل من الصعب القضاء عليها.

دورة الحياة

دورة الحياة في داء الليشمانيات.

تكتمل دورة حياة الليشمانيا في اثنين من المضيفين؛ البشر والفواصد. تمتص الأنثى البالغة الدم، وعادةً ما تتغذي ليلًا على الفريسة النائمة. عندما تلدغ الحشرة فردًا مُصابًا بالليشمانيا، يتم ابتلاع المرض مع دم الفرائس. الأوالي هي الشكل الأصغر ويُدعى لَيْشُمانة، وهي دائرية، وغير متحركة، وقطرها 3-7 ميكرومتر فقط. داخل معدة الفواصد، تتحول الليشمانة بسرعة إلى أشكال متمددة ومتحركة تُسمَّى المُشَيّقة. وهي مغزلية الشكل، وحجمها ثلاثة أضعاف حجم الليشمانة، ولها سوط واحد يسمح بالحركة. تعيش خارج الخلية في القناة الهضمية، وتتكاثر لاجنسيًا، ثم تهاجر إلى النهاية القريبة من القناة الهضمية حيث تصبح مستعدة للانتقال القِلسي (التقيؤي). وعندما تلدغ الحشرة، يتم إطلاق المشيقة من خرطوم الأنف وتتواجد موضعًا في موقع اللدغة.[20][21]

بمجرد الدخول إلى المضيف البشري، تغزو المشيقة الخلايا البلعمية. وتتحول داخل الخلايا مرة أخرى إلى شكل ليشمانة أصغر. تتكاثر الليشمانات في الجزء الأكثر عدائية من الخلية البلعمية، اليحلول اليبلوعي (Phagolysosome)، والذي يكون قادرًا على منها عن طريق رد فعل الاستجابة الدفاعية. ولكن بعد التكاثر المتكرر، تقوم بتكسير الخلية المضيفة عن طريق الضغط الهائل للكتلة، ولكن هناك بعض التكهنات الأخيرة بأنها قادرة على مغادرة الخلية عن طريق تحفيز استجابة الإيماس (قذف الخلية لمحتوياتها) للخلايا البلعمية.[22] ثم تنتقل الأوالي إلى خلايا جديدة أو من خلال مجرى الدم للعثور على مضيفين جدد. وبهذه الطريقة؛ تنتشر العدوى إلى نظام الخلايا البلعمية وحيدات النوى للمضيف، وخاصةً الطحال والكبد. ثم يتم تناول الليشمانات الحرة في الأنسجة الطرفية بواسطة الفواصد لتدخل دورة أخرى.[23][24][25][26]

التشخيص

المعيار الذهبي للتشخيص هو رؤية الليشمانات عند سحب عينة من الطحال أو نخاع العظام. وهذا إجراء صعب تقنيًا وغير متوفر في كثير من الأحيان في مناطق العالم التي يتوطن فيها داء الليشمانيات الحشوي.

غالبًا ما تُستخدم الاختبارات المصلية في المناطق التي يتوطن فيها داء الليشمانيات. قام تقييم كوكرين عام 2014 بتقييم مختلف الاختبارات التشخيصية السريعة. أعطى واحد منهم (اختبار المناعة rK39) نتائج إيجابية في 92٪ من الأشخاص الذين يعانون من داء الليشمانيات الحشوي وأعطى نتائج صحيحة، وكانت النتائج سلبية في 92٪ من الناس الذين لم يكن لديهم المرض. وأدى الاختبار السريع الثاني (الذي يُسمَّى اختبار تراص اللاتكس) إلى نتائج إيجابية صحيحة في 64٪ من الأشخاص المصابين بالمرض، وأعطى نتائج صحيحة سلبية في 93٪ من الأشخاص الذين ليس لديهم المرض. لم يتم دراسة أنواع أخرى من الاختبارات بدقة كافية للتأكد من فعاليتها.[27]

اختبار غميسة K39 سهل الأداء، ويمكن تدريب العاملين الصحيين في القرى بسهولة على استخدامه. قد يتم تخزين هذه المجموعة في درجة الحرارة المحيطة ولا حاجة إلى نقل معدات إضافية إلى المناطق النائية. اختبار مضاد الليشمانيا DAT، مثالي في منظمة أطباء بلا حدود، أكثر تعقيدًا بكثير للاستخدام وليس لديه أي مزايا على اختبار K39.[28]

هناك عدد من المشاكل مع الاختبارات المصلية: في المناطق شديدة التوطن، لن يطور المرض السريري أو يتطلب العلاج. في الواقع، قد يكون اختبار ما يصل إلى 32٪ من السكان الأصحاء إيجابيًا، ولكن لا يتطلب ذلك العلاج.[29][30] على العكس من ذلك، لأن الاختبارات المصلية تبحث عن استجابة مناعية وليس عن الكائن الحي نفسه، لا يصبح الاختبار سلبيًا بعد الشفاء من المريض، فلا يمكن أن يُستخدم كفحص للعلاج، أو للتحقق من إعادة العدوى أو الانتكاس.[31] وبالمثل، فإن المرضى الذين يعانون من أجهزة المناعة غير الطبيعية (مثل عدوى فيروس العوز المناعي البشري) لديهم اختبارات سلبية كاذبة.[32]

وتشمل الاختبارات الأخرى التي يجري تطويرها اكتشاف حمض الإريثروساليسيليك.

الوقاية

لا توجد لقاحات أو أدوية وقائية لداء الليشمانيات الحشوي. الطريقة الأكثر فعالية لمنع العدوى هي الحماية من لدغات الذبابة الرملية. ولتقليل خطر التعرض للَّدغ، تُقترح هذه التدابير التحوطية:

  • في الهواء الطلق:

1. تجنب الأنشطة في الهواء الطلق، وخاصة من الغسق إلى الفجر، عندما يكون ذباب الرمال أكثر نشاطًا.

2. عندما تكون في الهواء الطلق (أو في أماكن غير محمية)، قللل تعرض الجلد دون غطاء. ارتدي قمصان طويلة الأكمام، وسراويل طويلة، وجوارب.

3. طبق طارد حشرات على الجلد المكشوف وتحت نهايات الأكمام والسراويل. اتبع التعلیمات الموجودة علی ملصق الطارد. والطارد الأكثر فعالية هو ذلك الذي يحتوي على الكيميائي DEET (ثنائي إيثيل ميتاتولواميد).

  • في الداخل:

1. البقاء في مناطق مفحوصة جيدًا أو مكيفة الهواء.

2. ضع في اعتبارك أن ذباب الرمال أصغر بكثير من البعوض، وبالتالي يمكن أن يمر من خلال ثقوب أصغر.

3. انثر رذاذ مبيد الحشرات في مكان المعيشة والنوم لقتل الحشرات.

4. إذا كنت لا تنام في منطقة مفحوصة جيدًا أو مكيفة الهواء، استخدم شبكة السرير. وإذا كان ذلك ممكنًا، استخدم شبكة السرير التي تم رشها بالمبيدات الحشرية التي تحتوي على بيريثرويد. ويمكن تطبيق نفس المعاملة على الشاشات، والستائر، والملابس.[33]

وفي شباط / فبراير 2012، أطلق معهد بحوث الأمراض المعدية غير الربحية تجربة سريرية على لقاح داء الليشمانيات الحشوي. اللقاح هو شكل مؤتلف من اثنين من بروتينات طفيليات الليشمانيا منصهرة مع عامل مساعد. يتم إجراء مرحلتين سريريتين على متطوعين أصحاء. الأولى تجري في واشنطن وتليها في الهند.[34]

العلاج

كما هو الحال مع العديد من الأمراض في الدول النامية (بما في ذلك داء المثقبيات والملاريا) يُفتقر العلاج الكيميائي الفعال بأسعار معقولة فتصبح الطفيليات أو ناقلات الحشرات مقاومة على نحو متزايد لأدوية مكافحة الطفيليات الموجودة. وقد تكون الأدوية الجديدة بطيئة في الغالب بسبب نقص العائد المالي، كما تكون الكثير من البحوث الأساسية في أهداف الأدوية المحتملة في الجامعات، بتمويل من المنظمات الخيرية. كما تعمل مبادرات تطوير المنتجات مثل مبادرات أدوية الأمراض المهملة على تطوير علاجات جديدة (العلاجات المشتركة والكيانات الكيميائية الجديدة) لداء الليشمانيات الحشوي.[35]

العلاج التقليدي بالأنتيمونوم خماسي التكافؤ مثل ستيبوغلوكونات الصوديوم وأنتيمونيات ميغلومين. المقاومة الآن شائعة في الهند، فقد تبين أن معدلات المقاومة تصل إلى 60٪ في أجزاء من بيهار، في الهند.[36][37]

العلاج المفضل لداء الليشمانيات الحشوي المكتسب في الهند الآن هو أمفوتريسين ب[38] في مختلف المستحضرات الليبوسومية.[39][40] في شرق أفريقيا، أوصت منظمة الصحة العالمية العلاج بستيبوغلوكونات الصوديوم والبارومومايسين التي وضعتها مبادرة الأدوية للأمراض المهملة في عام 2010.[41]

ميلتيفوسين هو أول علاج عن طريق الفم لهذا المرض. نسبة الشفاء من ميلتيفوسين في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية هي 95٪. وتبين الدراسات التي أُجريت في إثيوبيا أنها فعالة أيضًا في أفريقيا. في مرضى فيروس نقص المناعة البشرية المصابين بداء الليشمانيات المصاحب، اتضح أنه حتى في الحالات المقاومة، استجاب 2/3 المرضى لهذا العلاج الجديد. تمت الموافقة على ميلتيفوسين من قِبل السلطات التنظيمية الهندية في عام 2002، وفي ألمانيا في عام 2004 وفي الولايات المتحدة الأمريكية في عام 2014.[42] وهو مسجل الآن في العديد من البلدان.

الآثار الجانبية الرئيسية للدواء هي اضطراب الجهاز الهضمي في اليوم الأول أو الثاني من العلاج (دورة العلاج 28 يومًا) والذي لا يؤثر على فعاليته. ولأنه متاح بصيغة عن طريق الفم، يتم تجنب نفقات المستشفى، ويصبح التوزيع الخارجي للدواء خَيَارًا، مما يجعل ميلتيفوسين الدواء الأمثل.

وقد اعتُبر العلاج غير الكامل السبب الرئيسي للوفاة بداء الليشمانيات الحشوي.

اعتمد المعهد غير الربحي لصحة العالم المضاد الحيوي واسع النطاق بارومومايسين لاستخدامه في علاج المرض. وتم التعرف على خصائصه المضادة للذهان أولًا في الثمانينات. يكلف العلاج بالبارومومايسين حوالي 15$.[43] ووافقت الحكومة الهندية على بيع الباروموميسين في أغسطس/ آب 2006.[44]

علم الأوبئة

الانتشار الجغرافي

ينتشر داء الليشمانيات الحشوي الناجم عن الليشمانيا الدونوفانية في شبه القارة الهندية وشرقي أفريقيا، ويُعتقد أن الإنسان هو المستودع الوحيد للطفيلي، بينما المرض الناجم عن الليشمانيا الطفيلية فينتشر في حوض البحر الأبيض المتوسط وأمريكا اللاتينية، ومستودع الطفيلي حيوانات من فصيلة الكلبيات.

تسهم ستة بلدان بأكثر من 90٪ من العبء العالمي لداء الليشمانيات الحشوي وهي: بنغلاديش والبرازيل وإثيوبيا والهند وجنوب السودان والسودان. في الهند، يتم الإبلاغ عن أكثر من 70٪ حالة من ولاية بيهار. إذ أن شمال بيهار، الهند (بما في ذلك أراريا، وبورنيا، و كيشانغانج) هي المنطقة المتوطنة لهذا المرض. المرض متوطن في إيران بما في ذلك أردبيل، وفارس، وخراسان الشمالية.

ولكن النطاق الجغرافي للمرض واسع، لذا فهو ليس متواصلًا. يتجمع المرض حول مناطق الجفاف والمجاعة والكثافة السكانية العالية. في أفريقيا، كان هذا يعني عقدة من مراكز العدوى في الغالب في السودان وكينيا والصومال.[45]

التاريخ

كان أول انتباه لأطباء الغرب إلى كالا آزار في عام 1824 في جيسور بالهند (الآن بنغلاديش)، حيث كان يُعتقد في البداية أنه شكل من أشكال الملاريا. أُعطي اسم كالا-آزار وهو مشتق من كالا، تعني الأسود في اللغة السنسكريتية، وكذلك اللغات المنحدرة منه، بما في ذلك الأسامية، والهندية والأردية؛[46][47][48] وكلمة آزار تعني الحمى في الفارسية والهندوستانية؛ يسمى المرض على هذا النحو لأنه يسبب اسوداد الجلد على الأطراف والبطن الذي هو أحد أعراض الشكل الهندي من المرض . كما تم عزل مسبب المرض لأول مرة في الهند من قِبل الطبيب الاسكتلندي ويليام ليشمان (الذي لاحظ الطفيلي في مسحات الطحال من جندي مات من المرض في دومدوم، كالكوتا، الهند[49] (ومن هنا كان اسم حمى دومدوم) والطبيب الأيرلندي تشارلز دونوفان، عملا بشكل مستقل عن بعضها البعض. كما نشرا اكتشافهما في وقتٍ واحد تقريبا، فسُمِّيَ نسبةً لكل منهما - ليشمانيا دونوفانية.

اليوم، يُستخدم اسم كالا-أزار بالتبادل مع الاسم العلمي داء الليشمانيات الحشوي لأكثر أشكال الحادة من المرض الذي تسببه ليشمانيا دونوفاني. هذا المرض مستوطن في ولاية البنغال الغربية، حيث تم اكتشافه لأول مرة، ويُرى على أنه الأكثر فتكًا في شمال وشرق أفريقيا. ويمكن أيضًا تواجدهفي جميع أنحاء العالم العربي وجنوب أوروبا (حيث الكائن المسبب هو ليشمانيا الرضع).

في السودان، حيث استمرت الحرب الأهلية منذ عام 1983، تركزت أعمال العنف في الجنوب الأكثر اكتظاظًا بالسكان، وتركز الكالإزار هناك أيضًا. لكن الحروب دفعت دفق مستمر من اللاجئين خارج المنطقة، وسافروا إما عبر الحدود الجنوبية أو إلى الجزء الغربي البعيد من البلاد يُدعَى أعالي النيل، حيث لا يوجد الحرب ولا المرض.

وهؤلاء اللاجئون، الذين تحركوا بسرعة فائقة، حملوا المرض معهم، وعندما وصلوا إلى أعالي النيل بقوة مماثلة للجدري الذي أصاب الهنود الأمريكيين. ولم يتمكن الأشخاص المعزولون في أعالي النيل من الحصول على الأدوية أو التعليم عن المرض الجديد فيما بينهم. والأسوأ من ذلك، أن أجهزة المناعة لديهم فشلت ضد هذا المرض الجديد. وقد تركت إحدى القرى في وسط الوباء أربعة ناجين من أصل ألف نسمة، ومن أواخر الثمانينيات إلى منتصف التسعينيات، استسلم ما مجموعه 000 100 شخص للمرض في تلك المنطقة وحدها. على حد تعبير جيل سيمان، الطبيب الذي قاد جهود الإغاثة في أعالي النيل لمنظمة أطباء بلا حدود الفرنسية، "أين يمكن في العالم الآخر أن يموت 50٪ من السكان دون أن يعلم أحدهم؟"[50]

تم ترشيح الطبيب الهندي أوبيندرا ناث براهماكاري لجائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب في عام 1929 لاكتشافه أوريستيبامين (مركب أنتيموني لعلاج الكالإزار) ومرض جديد، مرض داء الليشمانيات الجلدي بعد الكالإزار.[51] كان علاج براهمكاري لداء الليشمانيات الحشوي ملح اليوريا من حمض ستيبنيك الأميني والفينيل الذي أطلق عليه اسم اليوريا ستيبامين.[52]

البحث

يجري حاليًا التحقيق في علاجات دوائية مركبة، ولا سيما مبادرة أدوية الأمراض المهملة، تسمح العلاجات المركبة باستخدام جرعات أقل لكل دواء، مما يساعد على تقليل حدوث الآثار الجانبية الشديدة وسمية الدواء، فضلًا عن خطر تطوير المقاومة ضد الأدوية. فقد تبين أنها استراتيجيات فعالة من حيث التكلفة.[53] وتشير نماذج التناظر المقارن للأنزيم هبوسانتين-غوانين فوسفهريبوسيل ترانسفيراز في ليشمانيا دونوفاني إلى أن بين بنتاميدين، و1،3-دينيتروادامانتان، والأسيكلوفير ونظائر الأسيكلوفير كان له ارتباطات ملزمة أعلى من الركيزة الحقيقية (غوانوسين مونوفوسفهات).[54]

لا يزال هناك نقص كبير في خط تطوير العقاقير، ومن غير المتوقع الموافقة على أي أهداف جديدة للأدوية في السنوات الخمس المقبلة.[55] وفي الوقت نفسه، يجري حاليًا وضع علاجات جديدة، فضلًا عن إدخال تحسينات على الأهداف الحالية للأدوية. وقد ثبت أن الجرعة الأحادية من الأمفوتيريسين ب تكون فعالة، ويجري أيضًا وضع تركيبات فموية لزيادة إمكانية الوصول وتسهيل توزيع الدواء الفعال في هذا المجال.[56][57][58]

مقالات ذات صلة

المراجع

  1. معرف أنطولوجية المرض: http://www.disease-ontology.org/?id=DOID:9146 — تاريخ الاطلاع: 15 مايو 2019 — الاصدار 2019-05-13
  2. "WHO | Visceral leishmaniasis". www.who.int. مؤرشف من الأصل في 26 يوليو 201805 أكتوبر 2015.
  3. James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. (2006). Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology. Saunders Elsevier. صفحة 426.  .
  4. Das, Aritra; Karthick, Morchan; Dwivedi, Shweta; Banerjee, Indranath; Mahapatra, Tanmay; Srikantiah, Sridhar; Chaudhuri, Indrajit (2016-11-01). "Epidemiologic Correlates of Mortality among Symptomatic Visceral Leishmaniasis Cases: Findings from Situation Assessment in High Endemic Foci in India". PLoS neglected tropical diseases. 10 (11): e0005150. doi:10.1371/journal.pntd.0005150. ISSN 1935-2735. PMC . PMID 27870870.
  5. Desjeux P. (2001). "The increase of risk factors for leishmaniasis worldwide". Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 95 (3): 239–43. doi:10.1016/S0035-9203(01)90223-8. ببمد 11490989.
  6. "Leishmaniasis and HIV co-infection". WHO. مؤرشف من الأصل في 26 أكتوبر 201302 مايو 2009.
  7. "What are the neglected tropical diseases?". World Health Organization. مؤرشف من الأصل في 30 ديسمبر 201112 مايو 2009.
  8. Carvalho E, Badaro R, Reed S, Jones T, Johnson W (1985). "Absence of Gamma Interferon and Interleukin 2 Production During Active Visceral Leishmaniasis". J Clin Invest. 76 (6): 2066–2069. doi:10.1172/JCI112209. PMC . PMID 3935667.
  9. Holaday BJ, Pompeu MM, Evans T, et al. (February 1993). "Correlates of Leishmania-specific immunity in the clinical spectrum of infection with Leishmania chagasi". J. Infect. Dis. 167 (2): 411–7. doi:10.1093/infdis/167.2.411. PMID 8421174.
  10. Karp C; El-Safi S; Wynn T; Satti M; Kordofani A; Hashim F; Hag-Ali M; Neva F; Nutman Tet al. (1993). "In Vivo Cytokine Profiles in Patients with Kala-azar: Marked Elevation of Both Interleukin-10 and Interferon-gamma". J Clin Invest. 91 (4): 1644–1648. doi:10.1172/JCI116372. PMC . PMID 8097208.
  11. Ghalib H, Piuvezam M, Skeiky Y (1993). "Interleukin 10 production correlates with pathology in human Leishmania donovani infections". J Clin Invest. 92 (1): 324–329. doi:10.1172/JCI116570. PMC . PMID 8326000.
  12. Holaday BJ, Pompeu MM, Jeronimo S, et al. (December 1993). "Potential role for interleukin-10 in the immunosuppression associated with kala azar". J. Clin. Invest. 92 (6): 2626–32. doi:10.1172/JCI116878. PMC . PMID 8254019.
  13. Ghalib H, Whittle J, Kubin M, Hashim F, El-Hassan A, Grabstein K, Trinchieri G, Reed S (1995). "IL-12 Enhances Th1-Type Responses in Human Leishmania donovani Infections". J Immunol. 154 (9): 4623–4629. PMID 7722314.
  14. Bacellar O, Brodskyn C, Guerreiro J, Barral-Netto M, Costa C, Coffman R, Johnson W, Carvalho E (1996). "Interleukin-12 Restores Interferon-gamma Production and Cytotoxic Responses in Visceral Leishmaniasis". J Infect Dis. 173 (6): 1515–1518. doi:10.1093/infdis/173.6.1515. PMID 8648233.
  15. Holaday BJ (1999). "Immunotherapy for visceral leishmaniasis: ability of factors produced during anti-leishmania responses of skin test positive adults to inhibit peripheral blood mononuclear cell activities associated with visceral leishmaniasis". Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 94 (1): 55–66. doi:10.1590/s0074-02761999000100013. PMID 10029912.
  16. Holaday BJ (2000). "Role of CD8+ T cells in endogenous interleukin-10 secretion associated with visceral leishmaniasis". Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 95 (2): 217–20. doi:10.1590/s0074-02762000000200013. PMID 10733741.
  17. Ganguly S, Mukhopadhyay D, Das NK, et al. (April 2010). "Enhanced lesional Foxp3 expression and peripheral anergic lymphocytes indicate a role for regulatory T cells in Indian post-kala-azar dermal leishmaniasis". J. Invest. Dermatol. 130 (4): 1013–22. doi:10.1038/jid.2009.393. PMID 20032994.
  18. Kemp M, Kurtzhals J, Bendtzen K, Poulsen L, Hansen M, Koech D, Kharazmi A, Theander T (1993). "Leishmania donovani-Reactive Thl- and Th2-Like T-Cell Clones from Individuals Who Have Recovered from Visceral Leishmaniasis". Infect Immun. 61 (3): 1069–1073. PMC . PMID 8432588.
  19. Chappuis F, et al. "Visceral leishmaniasis: what are the needs for diagnosis, treatment and control?" ( كتاب إلكتروني PDF ). Nature Reviews Microbiology. 5: 873. doi:10.1038/nrmicro1748. مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في 24 أكتوبر 2018.
  20. Sacks, DL (2001). "Leishmania-sand fly interactions controlling species-specific vector competence". Cellular microbiology. 3 (4): 189–96. doi:10.1046/j.1462-5822.2001.00115.x. PMID 11298643.
  21. Ilg, T; Stierhof, YD; Wiese, M; McConville, MJ; Overath, P (1994). "Characterization of phosphoglycan-containing secretory products of Leishmania". Parasitology. 108 (Suppl): S63-71. doi:10.1017/s0031182000075739. PMID 8084657.
  22. Lodge, R; Descoteaux, A (2008). "Leishmania invasion and phagosome biogenesis". Sub-cellular biochemistry. 47: 174–81. doi:10.1007/978-0-387-78267-6_14. PMID 18512351.
  23. Chappuis, François; Sundar, Shyam; Hailu, Asrat; Ghalib, Hashim; Rijal, Suman; Peeling, Rosanna W.; Alvar, Jorge; Boelaert, Marleen (2007). "Visceral leishmaniasis: what are the needs for diagnosis, treatment and control?". Nature Reviews Microbiology. 5 (11): S7–S16. doi:10.1038/nrmicro1748.
  24. Pulvertaft, RJ; Hoyle, GF (1960). "Stages in the life-cycle of Leishmania donovani". Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 54 (2): 191–6. doi:10.1016/0035-9203(60)90057-2. PMID 14435316.
  25. Chatterjee, K.D. (2009). Parasitology (protozoology and helminthology) in relation to clinical medicine (الطبعة 13th). New Delhi: CBC Publishers. صفحات 67–72.  .
  26. Pulvertaft, R.J.V.; Hoyle, G.F. (1960). "Stages in the life-cycle of Leishmania donovani". Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 54 (2): 191–196. doi:10.1016/0035-9203(60)90057-2. PMID 14435316.
  27. Boelaert M, Verdonck K, Menten J, et al. (June 2014). "Rapid tests for the diagnosis of visceral leishmaniasis in patients with suspected disease". Cochrane Database Syst Rev. 6: CD009135. doi:10.1002/14651858.CD009135.pub2. PMID 24947503.
  28. Chappuis F, Rijal S, Soto A, Menten J, Boelaert M (2006). "A meta-analysis of the diagnostic performance of the direct agglutination test and rK39 dipstick for visceral leishmaniasis". Brit Med J. 333 (7571): 723–6. doi:10.1136/bmj.38917.503056.7C. PMC . PMID 16882683.
  29. Sundar S, Singh RK, Maurya R, et al. (June 2006). "Serological diagnosis of Indian visceral leishmaniasis: direct agglutination test versus rK39 strip test". Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 100 (6): 533–7. doi:10.1016/j.trstmh.2005.08.018. PMID 16325874. مؤرشف من الأصل في 9 يناير 2020.
  30. Sundar S, Maurya R, Singh RK, et al. (January 2006). "Rapid, noninvasive diagnosis of visceral leishmaniasis in India: comparison of two immunochromatographic strip tests for detection of anti-K39 antibody". J. Clin. Microbiol. 44 (1): 251–3. doi:10.1128/JCM.44.1.251-253.2006. PMC . PMID 16390983. مؤرشف من الأصل في 14 أبريل 2020.
  31. Lockwood DN, Sundar S (October 2006). "Serological tests for visceral leishmaniasis". BMJ. 333 (7571): 711–2. doi:10.1136/bmj.38989.567083.BE. PMC . PMID 17023436. مؤرشف من الأصل في 8 فبراير 2020.
  32. Pasquau F, Ena J, Sanchez R, et al. (June 2005). "Leishmaniasis as an opportunistic infection in HIV-infected patients: determinants of relapse and mortality in a collaborative study of 228 episodes in a Mediterranean region". Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 24 (6): 411–8. doi:10.1007/s10096-005-1342-6. PMID 15928908.
  33. "Parasites-Leishmaniasis Prevention and Control". January 10, 2013. مؤرشف من الأصل في 30 مارس 201929 أبريل 2014.
  34. Elvidge, Suzanne (February 23, 2012). "World's first kala azar vaccine enters the clinic". FierceVaccines.com. مؤرشف من الأصل في 4 مارس 2016March 1, 2012.
  35. "DNDi Annual Report 2015" ( كتاب إلكتروني PDF ). Drugs for Neglected Diseases initiatives. مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في 26 يوليو 201919 سبتمبر 2016.
  36. Sundar S, More DK, Singh MK, et al. (October 2000). "Failure of pentavalent antimony in visceral leishmaniasis in India: report from the center of the Indian epidemic". Clin. Infect. Dis. 31 (4): 1104–7. doi:10.1086/318121. PMID 11049798. مؤرشف من الأصل في 11 مايو 2020.
  37. Thakur CP, Narayan S, Ranjan A (September 2004). "Epidemiological, clinical & pharmacological study of antimony-resistant visceral leishmaniasis in Bihar, India" ( كتاب إلكتروني PDF ). Indian J. Med. Res. 120 (3): 166–72. PMID 15489554. مؤرشف من الأصل ( كتاب إلكتروني PDF ) في 3 أبريل 2019.
  38. Thakur CP, Singh RK, Hassan SM, Kumar R, Narain S, Kumar A (1999). "Amphotericin B deoxycholate treatment of visceral leishmaniasis with newer modes of administration and precautions: a study of 938 cases". Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 93 (3): 319–23. doi:10.1016/S0035-9203(99)90037-8. PMID 10492770.
  39. Thakur CP, Pandey AK, Sinha GP, Roy S, Behbehani K, Olliaro P (1996). "Comparison of three treatment regimens with liposomal amphotericin B (AmBisome) for visceral leishmaniasis in India: a randomized dose-finding study". Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 90 (3): 319–22. doi:10.1016/S0035-9203(96)90271-0. PMID 8758093.
  40. Sundar S, Mehta H, Chhabra A, et al. (March 2006). "Amphotericin B colloidal dispersion for the treatment of Indian visceral leishmaniasis". Clin. Infect. Dis. 42 (5): 608–13. doi:10.1086/500138. PMID 16447104.
  41. New treatment for kala azar, the most deadly parasitic disease after malaria. ScienceDaily, 23 Septembre 2011
  42. FDA News Release (19 March 2014). "FDA approves Impavido to treat tropical disease leishmaniasis". FDA. مؤرشف من الأصل في 10 فبراير 2017.
  43. A Small Charity Takes the Reins in Fighting a Neglected Disease, نيويورك تايمز, July 31, 2006. نسخة محفوظة 09 سبتمبر 2017 على موقع واي باك مشين.
  44. NEW CURE FOR DEADLY VISCERAL LEISHMANIASIS (KALA-AZAR) APPROVED BY GOVERNMENT OF INDIA, Institute for OneWorld Health Press Release, Sept 8, 2006.نسخة محفوظة 02 أكتوبر 2008 على موقع واي باك مشين.
  45. Jean, Francois (1995). "Sudan: Speak no Evil, Do no Good". Life, Death and Aid: the Médecins Sans Frontières Report on World Crisis Intervention.
  46. Merriam-Webster's online dictionary. "kala-azar". مؤرشف من الأصل في 23 أكتوبر 201721 يناير 2010.
  47. "HarperCollins Publishers, 1991, 1994, 1998, 2000, 2003.". "kala-azar". مؤرشف من الأصل في 23 يناير 201821 يناير 2010.
  48. Thomas A. Taku. Framework for Industrialization in Africa. Greenwood Publishing Group. صفحة 77. مؤرشف من الأصل في 11 مايو 2020. Locally, the disease was called kala-azar or black fever, which is the meaning in the Hindustani language.
  49. Paniker, C.K. Jayaram (2013). Textbook of Medical Parasitology. Shorakhutte, Kathmandu, Nepal: Jaypee Brothers, Medical Publishers. صفحة 51.  . مؤرشف من الأصل في 11 مايو 2020.
  50. Dowell, William (1997). "Rescue in Sudan". Time.
  51. مؤسسة نوبل (2008).The Nomination Database for the Nobel Prize in Physiology or Medicine, 1901-1951 - تصفح: نسخة محفوظة 08 مايو 2016 على موقع واي باك مشين.
  52. Upendra Nath Brahmachari: A Pioneer of Modern Medicine in India. Vigyan Prasar: Government of India نسخة محفوظة 13 أكتوبر 2016 على موقع واي باك مشين.
  53. Olliaro, P., Darley, S., Laxminarayan, R.; et al. (2009). "Cost-effectiveness projections of single and combination therapies for visceral leishmaniasis in Bihar, India". Trop Med Int Health. 14 (8): 918–925. doi:10.1111/j.1365-3156.2009.02306.x. PMID 19563434.
  54. Ansari MY, Dikhit MR, Sahoo GC, Das P (April 2012). "Comparative modeling of HGPRT enzyme of L. donovani and binding affinities of different analogs of GMP". Int. J. Biol. Macromol. 50 (3): 637–49. doi:10.1016/j.ijbiomac.2012.01.010. PMID 22327112.
  55. den Boer, M.L., Alvar, J., Davidson, R.N.; et al. (2009). "Developments in the treatment of visceral leishmaniasis". Expert Opin. Emerging Drugs. 14 (3): 395–410. doi:10.1517/14728210903153862. PMID 19708817.
  56. Sundar, S., Chakravarty, J., Agarwal, D.; et al. (2010). "Single-dose liposomal amphotericin B for visceral leishmaniasis in India". N Engl J Med. 362 (6): 504–512. doi:10.1056/NEJMoa0903627. PMID 20147716.
  57. Wasan, K. M., Wasan, E. K., Gershkovich, P.; et al. (2009). "Highly effective oral amphotericin B formulation against murine visceral leishmaniasis". J Infect Dis. 200 (3): 557–360. doi:10.1086/600105. PMID 19545212.
  58. Arzamani K, Fazeli R, Shirzadi MR, Raeghi S, Arzamani M, Alavinia SM. Visceral Leishmaniasis in North Khorasan Province, Iran.

موسوعات ذات صلة :