Définition

De manière simplifiée un antibiotique est, dans le domaine médical, « une substance chimique organique d’origine naturelle ou synthétique inhibant ou tuant les bactéries pathogènes à faible concentration et possédant une toxicité sélective ». Par toxicité sélective, on entend que celle-ci est spécifique des bactéries et que la molécule antibiotique n'affecte pas l'hôte infecté, au moins aux doses utilisées pour le traitement.

Plus généralement, pour les microbiologistes et les chimistes, un antibiotique est une substance anti-bactérienne^[3].

Il a existé des variantes dans cette définition qui diffèrent par la présence ou non des concepts de toxicité sélective, d’origine microbienne et de limitation de cible aux seules bactéries.

Les antiseptiques ne sont pas des antibiotiques. Leur fonction est de tuer un maximum de germes (bactéries, champignons, virus), leur mode d'action n'est pas spécifique, ils ne s'utilisent que localement en application externe et mal employés (trop concentrés par exemple) ils peuvent provoquer des lésions et/ou retarder la cicatrisation.

Les antibiotiques ne sont généralement pas actifs contre les virus. Un produit luttant contre les virus est un antiviral. Toutefois, des études en cours tendent à démontrer une certaine efficacité de quelques antibiotiques dans des cas particuliers comme l'effet de la teicoplanine sur la maladie à virus Ebola^[4].

Découverte

Alexander Fleming, découvreur de la pénicilline en 1928

Le premier antibiotique identifié fut la pénicilline. Si dès la fin du XIX^e siècle Ernest Duchesne découvrit les propriétés curatives de Penicillium glaucum, la découverte de la pénicilline est à mettre au crédit de Sir Alexander Fleming qui s’aperçut en 1928 que certaines de ses cultures bactériennes dans des boîtes oubliées avaient été contaminées par les expériences de son voisin de paillasse étudiant le champignon Penicillium notatum et que celui-ci inhibait leur reproduction. Mais l’importance de cette découverte, ses implications et ses utilisations médicales ne furent comprises et élaborées qu’après sa redécouverte, entre les deux grandes guerres notamment à la suite des travaux de Howard Walter Florey, Ernst Chain, et Norman Heatley (en) en 1939.

structure de la pénicilline

En 1932, Gerhard Domagk met au point chez Bayer AG le Prontosil, un sulfamidé, le premier antibiotique de synthèse. C’est toutefois la découverte subséquente, à l'Institut Pasteur, dans le laboratoire de chimie thérapeutique dirigé par Ernest Fourneau, des propriétés antibiotiques du sulfanilamide, agent actif du Prontosil, (découverte publiée en 1935 par Jacques et Thérèse Tréfouel, Federico Nitti et Daniel Bovet) qui ouvrira effectivement la voie à la sulfamidothérapie^[5]. Ce premier antibiotique de synthèse a ouvert une voie nouvelle dans la lutte contre de nombreuses maladies qui étaient considérées comme incurables auparavant.

René Dubos isole en 1939 la tyrothricine (un mélange de tyrocidine et de gramicidine) à partir du Bacillus brevis dont il avait observé l’action antibactérienne. L’importance de cette découverte ne fut pas tant d’ordre thérapeutique que théorique : si la gramicidine fut effectivement le premier antibiotique commercialisé, son utilisation fut limitée à une application locale — en topique — ; toxique en intraveineuse, la gramicidine s’avéra en revanche très efficace pendant le second conflit mondial pour guérir les blessures et les ulcères. Comme Howard Florey lui-même devait le rappeler plus tard, la découverte de la gramicidine fut une étape déterminante en cela qu’elle encouragea les recherches autour des applications thérapeutiques de la pénicilline qui avaient souffert jusque-là de plusieurs déconvenues^[6].

En 1944, Selman A. Waksman, Albert Schatz et E. Bugie découvrent la streptomycine, le premier antibiotique ayant un effet sur le bacille de Koch, rendant ainsi possible le traitement de la tuberculose. En 1952, commercialisation sous la marque Ilosone de l’érythromycine, premier macrolide connu, nouvellement isolée par J. M. McGuire, de la firme Eli Lilly. En 1956 est découverte la vancomycine. Suivent alors le développement des quinolones à partir de 1962 et leurs dérivés, les fluoroquinolones dans les années 1980.

Au début des années 1970, la recherche sur les antibiotiques se ralentit fortement, l'arsenal thérapeutique de l'époque permettant alors de traiter efficacement la plupart des infections bactériennes.

L'émergence des résistances de plus en plus nombreuses va modifier ce tableau et stimuler la reprise des travaux. En 2000, le linézolide (approuvé par la FDA le 18 avril 2000) est mis sur le marché américain. Le linézolide correspond à une nouvelle classe de composés, les oxazolidinones. C'est la première fois en 20 ans qu'une nouvelle classe de composés antibiotiques est introduite dans la pharmacopée.

Globalement, en un demi-siècle, les antibiotiques ont augmenté de plus de dix ans l’espérance de vie de ceux qui y ont accès, soit plus qu'aucun autre traitement^[2]. Comparativement, un médicament qui guérirait 100 % des cancers n’augmenterait l’espérance de vie que de cinq ans.

Les antibiotiques ont en particulier fourni des traitements efficaces pour la plupart des grandes maladies infectieuses bactériennes. Combinés à la vaccination ils ont contribué à faire largement disparaître les grandes maladies épidémiques, au moins dans les pays développés : tuberculose, peste, lèpre, typhus, fièvre typhoïde... Ils sont également utilisés dans les cas de choléra en complément de la réhydratation des malades.

Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne

structure du peptidoglycane présent dans la paroi des bactéries et qui contribue à sa solidité mécanique. Les antibiotiques de la famille des bêta-lactames comme la pénicilline bloquent la synthèse de ce polymère et fragilisent la cellule

Certaines bactéries sont protégées de l'environnement extérieur par une paroi, qui doit croitre quand la bactérie se divise. Cette paroi contient en particulier une couche de peptidoglycane plus ou moins épaisse, un polymère spécifique comportant des acides aminés et des sucres. Il existe une machinerie de synthèse qui fabrique les composants de cette paroi et qui est composée d'enzymes et de systèmes de transport acheminant les composants à la surface cellulaire.

Il existe un ensemble d'antibiotiques qui bloquent différentes étapes de cette machinerie. Le blocage de la synthèse de la paroi fragilise fortement l'enveloppe externe des bactéries, qui deviennent très sensibles à des stress extérieurs (pression osmotique, température, stress mécanique) provoquant la lyse cellulaire. In vitro, on peut maintenir ces cellules sans paroi avec un stabilisant osmotique, on obtient alors un protoplaste.

Ces antibiotiques agissent sur des cibles extracellulaires. Ils n'ont donc pas besoin de pénétrer dans la cellule, ce qui les rend insensible aux mécanismes de résistance liés à la perméabilité ou à l'efflux (voir plus bas). En revanche, ils ne sont en général actifs que sur les germes en croissance. Les bactéries quiescentes (qui ne se divisent pas) ne sont pas perturbées par l’action de ces molécules, parce que le peptidoglycane n'est produit que lors de la croissance cellulaire, pour s'adapter à l'augmentation du volume précédant la division cellulaire.

Les principaux antibiotiques ayant ce mode d'action correspondant à la famille appelée les Bêta-lactamines (pénicillines et céphalosporines)^[7]. Ceux-ci agissent sur les enzymes de la machinerie de synthèse du peptidoglycane que l'on appelle pour cette raison les « protéines fixant la pénicilline » (penicillin binding proteins ou PBP).

La catégorie des antibiotiques inhibant la synthèse de la paroi bactérienne comprend entre autres :

• la bacitracine
• la teixobactine
• les pénicillines: amoxicilline
• les céphalosporines
• les glycopeptides comme la vancomycine

Action sur la membrane des cellules

L'existence d'une membrane plasmique intacte est nécessaire à la survie bactérienne. Son rôle est double, d'une part elle permet de séquestrer métabolites et ions nécessaires à l'intérieur du cytoplasme, d'autre part, elle permet de maintenir un gradient de protons entre l'intérieur et l'extérieur de la cellule, généré par la chaîne respiratoire et le cycle de Krebs et qui permet le stockage de l'énergie cellulaire. Ce gradient de protons alimente l'ATP synthase qui fabrique l'ATP. Toute perturbation de l'imperméabilité de la membrane rompt ces confinements, l'énergie chimiosmotique est dissipée et le contenu du cytoplasme fuit dans le milieu extracellulaire. Il existe un certain nombre de molécules antibiotiques qui agissent sur la membrane des cellules, soit en agissant comme des détergents qui désorganisent les lipides, soit en formant un pore (un trou) dans la membrane qui va permettre la fuite des composés cellulaires.

Parmi ces composés attaquant la membrane des cellules bactériennes, on trouve :

• la polymyxine qui est un surfactant (détergent) interagissant avec les lipides membranaires et qui désorganise la bicouche phospholipidique membranaire. Ceci détruit l’intégrité de la membrane, les éléments hydrosolubles sortent de la cellule. Cette molécule est efficace sur les cellules en croissance et au repos ;
• la gramicidine, un peptide qui s'insère dans la membrane en formant un pore cylindrique permettant la fuite des cations.

Inhibition de la synthèse des acides nucléiques

Structure de l'ADN gyrase complexée à l'ADN et à la ciprofloxacine (vert), un antibiotique de la famille des quinolones

La synthèse des acides nucléiques, ADN et ARN est absolument vitale pour les cellules, sans elle, la division cellulaire et la fabrication des protéines est impossible. Un certain nombre de composés peuvent bloquer de manière directe ou indirecte ces voies de biosynthèse des acides nucléiques et ont en conséquence une activité antibiotique.

Chez les bactéries, le ou les chromosomes sont souvent circulaires et se trouvent dans un état topologique particulier caractérisé par un surenroulement négatif. Ce surenroulement négatif est essentiel à la réplication de l'ADN (et aussi à la transcription de l'ARN) et constitue une caractéristique de l'ADN bactérien. C'est l'ADN gyrase qui introduit ce surenroulement négatif dans l'ADN. Cette enzyme, de la famille des topoisomérases est essentielle à la survie des bactéries, mais n'a pas d'équivalent chez les eucaryotes. Il existe des antibiotiques qui bloquent l'action de l'ADN gyrase, il s'agit des aminocoumarines et des quinolones^[8]. Plus récemment, ces dernières ont été supplantées par les fluoroquinolones, molécules de synthèse permettant de contourner les mécanismes de résistance aux quinolones.

D'autres molécules bloquent la réplication de l'ADN en introduisant des pontages covalents entre des bases voisines, soit sur le même brin soit entre les deux brins de l'ADN. Ces pontages déforment l'ADN, peuvent empêcher l'ouverture des brins et bloquent l'action de différentes enzymes agissant sur l'ADN. Ceci a en particulier pour conséquence d'empêcher la progression de la fourche de réplication et du réplisome et rendent donc la réplication impossible.

Ces molécules, comme la mitomycine ou l'actinomycine, si elles ont bien une activité antibiotique sur les bactéries, ne sont pas utilisées comme telles chez l'humain car elles ne sont pas sélectives et agissent aussi sur l'ADN des cellules eucaryotes. Leur capacité à ponter également notre ADN bloque aussi la réplication de nos propres cellules, ce qui leur confère en plus des propriétés antimitotiques chez l'humain. Pour cette raison, on les a utilisées en chimiothérapie anticancéreuse.

Il existe enfin des inhibiteurs spécifiques de l'ARN polymérase bactérienne qui bloquent la transcription des gènes et la synthèse des ARN messagers. Parmi ces antibiotiques, on trouve en particulier la rifampicine qui est aujourd'hui utilisée en association avec d'autres antibiotiques pour le traitement de la tuberculose.

Inhibition de la synthèse protéique

Structure de la petite sous-unité du ribosome bactérien complexée avec la streptomycine (sphères mauves, au centre).

La synthèse des protéines est un processus essentiel des cellules vivantes. L'acteur central de ce processus dans lequel l'ARN messager est traduit en protéine est le ribosome, l'organite cellulaire qui est responsable de cette étape. Les détails du mécanisme de traduction et les ribosomes des bactéries sont sensiblement différents de ceux des eucaryotes. Il existe un grand nombre de molécules antibiotiques qui exploitent ces différences et sont capables de bloquer sélectivement la traduction des protéines chez les bactéries, mais pas chez l'humain ou l'animal.

De fait, approximativement la moitié des antibiotiques utilisés en thérapeutique (disposant de l'AMM) ont pour cible le ribosome bactérien. Ces antibiotiques se répartissent en plusieurs classes, de nature chimique et de mode d'action différents. La plupart interagissent avec l'ARN ribosomique. Enfin, certains antibiotiques bloquent la traduction en inhibant l'action des facteurs de traduction associés au ribosome.

• Les aminoglycosides ou aminosides (exemples : streptomycine, gentamicine, amikacine) se fixent sur la petite sous-unité des ribosomes (30 Svedberg) au niveau du site du décodage des codons, empêchent la traduction de l’ARNm et conduisent à des erreurs de lecture.
• Les phénicols (exemples : chloramphénicol, thiamphénicol) bloquent la formation de la liaison peptidique. Ils se fixent sur la grande sous-unité du ribosome bactérien (50 Svedberg) mais pas sur celle des ribosomes eucaryotes.
• Les cyclines (exemples : tétracycline, doxycycline, auréomycine) : en se fixant sur la sous-unité (30 S), elles bloquent l’élongation de la chaîne polypeptidique.
• Les macrolides et kétolides (exemples : érythromycine, azithromycine) agissent sur la partie 50 S du ribosome et bloquent l’élongation de la chaîne polypeptidique.
• La puromycine mime l’extrémité d’un ARNt, prend sa place dans le ribosome et bloque l’élongation de la chaîne polypeptidique.
• L'acide fusidique bloque l'action du facteur de traduction EF-G qui permet la translocation (progression) du ribosome sur l'ARN messager.

Inhibition du métabolisme des folates

structure du sulfanilamide, un antibiotique sulfamidé et analogie avec le PABA, précurseur des folates

Une autre classe importante d'antibiotiques interfère avec la production de métabolites essentiels, bloquant la synthèse de différents constituants essentiels de la cellules : lipides, acides aminés, nucléotides.

Une voie particulièrement importante qui est fréquemment ciblée est celle de la synthèse des folates (vitamine B9). Ses dérivés, notamment le dihydrofolate et le tétrahydrofolate, interviennent dans des réactions de transfert de groupements à un atome de carbone (méthyle, formyle) et en particulier dans des réactions de méthylation. Ces réactions sont essentielles à la synthèse de la thymine et par voie de conséquence, celle de l'ADN. Ces transferts de carbone dépendant du folate interviennent également de façon centrale dans le métabolisme de certains acides aminés : méthionine, glycine, sérine et donc indirectement dans la synthèse des protéines.

Plusieurs classes de composés antibiotiques ciblent différentes étapes de cette voie des folates :

Les sulfamidés et le sulfanilamide sont des analogues structurels de l'acide p-aminobenzoïque ou PABA. Ce dernier composé est l'un des éléments qui interviennent dans la synthèse des folates chez les bactéries et chez les plantes. Le sulfanilamide est un inhibiteur de la dihydroptéroate synthase et bloque la synthèse du dihydrofolate. Le triméthoprime intervient en aval dans la voie, en inhibant la synthèse de tétrahydrofolate par la dihydrofolate réductase. Le triméthoprime est sélectif de la dihyrdrofolate réducate des bactéries et n'inhibe pas l'enzyme humaine, ce qui rend possible son utilisation thérapeutique comme antibiotique (contrairement au méthotrexate, qui inhibe la dihydrofolate réductase humaine et est utilisé comme anticancéreux)

Indications des différents antibiotiques

Exemple d'antibiogramme. Sur une boite de culture, on dispose des disques imprégnés d'une solution de chaque antibiotique. Après incubation, on observe des disques d'inhibition de croissance. Plus le disque est grand, plus l'antibiotique correspondant est efficace.

Face à une infection bactérienne, le choix d'un antibiotique à utiliser dépend d'un ensemble de paramètres. Deux types de critères doivent être pris en compte : ceux qui dépendent du germe responsable lui-même et ceux qui dépendent du patient et du site de l'infection. Les premiers sont liés au spectre d'activité des différents antibiotiques, il est en effet nécessaire d'utiliser une molécule qui soit efficace sur le germe responsable de l'infection, en particulier lorsqu'on a affaire à des bactéries multirésistantes. Les seconds concernent l'interaction du médicament antibiotique avec le patient. Ceci concerne par exemple la capacité de l'antibiotique à atteindre efficacement le site de l'infection, l'existence d'un terrain allergique à certains antibiotiques ou encore la toxicité du composé utilisé (voir plus bas).

Les différents antibiotiques disponibles possèdent des spectres d'activité variés, certains étant plus actifs sur les bactéries gram positives ou gram négatives, sur les germes aérobies ou anaérobies ou encore sur les bactéries capable de pénétrer à l'intérieur des cellules infectées. Pour déterminer les antibiotiques efficaces, en particulier en cas d'échec du traitement de première intention, on réalise souvent un test antibiogramme : le germe responsable est mis en culture dans une boîte de gélose Müller-Hinton contenant plusieurs pastilles d’antibiotique qui vont inhiber plus ou moins le développement du micro-organisme, ce qui permet de comparer la sensibilité des bactéries à tel ou tel antibiotique.

Pour les infections sévères ou difficiles, on peut être amené à utiliser des combinaisons d'antibiotiques (poly-antibiothérapies). C'est en particulier le cas actuellement pour le traitement de la tuberculose, en raison des résistances acquises par le bacille de Koch pour lequel on utilise dans la phase initiale une quadrithérapie : isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et éthambutol^[10].

Enfin, en raison de l'émergence progressive de germes multirésistants, certaines molécules de génération récente sont réservées au traitement d'infections « difficiles », résistantes aux traitements traditionnels utilisés en première intention. C'est en particulier le cas des carbapenems comme l'imipenem ou des oxazolidinones comme le linezolide. Cette restriction a pour objectif de retarder la propagation de résistance à ces nouveaux composés et donc de prolonger l'efficacité de l'arsenal thérapeutique disponible.

Paramètres d'activité

L'analyse de l'activité d'un antibiotique donné sur une bactérie a conduit à définir un certain nombre de paramètres qualitatifs et quantitatifs. Le premier d'entre eux est le spectre d'activité qui définit la liste des espèces bactériennes sur lesquelles un antibiotique agit. Le spectre est propre à chaque antibiotique, et peut varier dans le temps à la suite de l'apparition de nouvelles résistances chez les différentes espèces bactériennes. L'autre concept majeur en antibiothérapie est celui de concentration minimale inhibitrice ou CMI (en anglais MIC, pour Minimal inhibitory concentration). Dans la pratique, on définit la CMI comme la concentration minimale d'antibiotique permettant d'inhiber (bactériostase) totalement la multiplication bactérienne, après 18 à 24 heures de contact à 37 °C. Ceci se décline en plusieurs variantes :

• la CMI50 est la plus faible concentration inhibant, en 18 à 24 heures, la multiplication de 50 % des bactéries ;
• la CMI90 est la plus faible concentration inhibant, en 18 à 24 heures, la multiplication de 90 % des bactéries.

On définit également la concentration minimale bactéricide (CMB), qui est la plus faible concentration permettant de détruire ou de tuer (bactéricidie) 99,99 % des bactéries après 18 à 24 heures de contact avec l'antibiotique. La CMI et la CMB sont caractéristiques d'un antibiotique pour une souche donnée. L'analyse de la concentration minimale bactéricide et de la concentration minimale inhibitrice (CMB/CMI) permet de caractériser l'effet de l'antibiotique étudié sur une souche bactérienne donnée. Lorsque le rapport CMB / CMI = 1, l'antibiotique est dit « bactéricide absolu », s'il est proche de 1, l'antibiotique est dit « bactéricide », s'il est supérieur à 2, l'antibiotique est dit simplement « bactériostatique ». En dépit d'efforts de standardisation des méthodes de détermination des CMI, il subsiste des différences d'un auteur à l'autre qui sont liées à la variabilité des conditions expérimentales utilisées : divers facteurs peuvent jouer : Composition des milieux, taille de l'inoculum, souches de phénotypes différents, etc.

Il existe également d'autres paramètres qui servent à caractériser le mode d'action d'un antibiotique et en particulier sa pharmacologie chez le patient :

• la concentration sérique maximale après l'administration de l'antibiotique, ou C_max ;
• l'index thérapeutique sérique est égal à C_max / CMI50. Plus ce paramètre est élevé, plus l'antibiotique sera efficace ;
• le temps d'antibiotique utile est la durée pendant laquelle la concentration sérique d'un antibiotique donné est supérieure à sa CMI pour un germe donné. Il correspond à la durée pendant laquelle il va avoir une activité sur les bactéries infectieuses dans l'organisme du patient ;
• le T_max est le temps qu'il faut attendre pour atteindre la concentration sérique maximale C_max ;
• la surface sous la courbe est un très bon indicateur de l'activité d'un antibiotique. On trace la courbe de l'évolution de la concentration de l'antibiotique dans le temps ; on place la ligne horizontale qui correspond à la CMI90. La surface sous la courbe est celle comprise entre la courbe des concentrations et la ligne de la CMI90. La surface sous la courbe est propre à un antibiotique pour un germe donné.

Effets secondaires

Allergies

Rash en réaction à l'administration d'amoxicilline.

Les antibiotiques sont parmi les médicaments ceux pour lesquels les réactions allergiques sont les plus fréquentes^[33]. C'est en particulier le cas des bêta-lactames et des macrolides. L'allergie à l'un des antibiotiques d'une famille rend probable l'existence d'une allergie aux autres antibiotiques de la même classe. En revanche, il n'y a pas de raison qu'il existe des allergies croisées entre molécules de classes différentes, compte tenu des différences importantes de structure chimique, de mode d'action et de biodisponibilité. Les allergies aux pénicillines sont particulièrement fréquentes mais peuvent disparaître après plusieurs années^[33].

Les manifestations allergiques peuvent inclure des éruptions cutanées (rash), de l'urticaire, de l'œdème, de la gêne respiratoire et plus rarement des manifestations plus graves (œdème de Quincke, choc anaphylactique...). Indiquons l’effet Antabuse qui peut être provoqué par les imidazolés.

Mécanismes de résistance

Rifampicine fixée à sa cible, l'ARN polymérase bactérienne. La surface de l'enzyme est indiquée en vert. Les mutations conférant la résistance à la rifampicine correspondent aux acides aminés en rouge

Il existe différents mécanismes de résistance, certains généraux qui fonctionnent contre un large spectre d'antibiotiques et d'autres très spécifiques d'un seul. Il existe également des mécanismes de transfert d'une espèce à une autre, ce qui favorise la dissémination de la résistance et qui sont présentés plus bas. Dans tous les cas, le mécanisme aboutit à une action fortement réduite de l'antibiotique sur sa cible ou à une perte d'effet de cette action. Il existe une grande variété de mécanismes d'action que l'on peut regrouper dans les grandes catégories suivantes :

Résistance naturelle

On peut parler de résistance naturelle si toutes les souches d’une même espèce sont résistantes à un antibiotique. C’est l’expression d’une propriété innée reflétant l’empêchement d’accéder à la cible ou l’absence de la cible. Exemple : l'imperméabilité des parois des bactéries Gram- ou leur absence de paroi.

On rencontre ce type de résistance chez les souches sauvages, n'ayant jamais été en contact avec un antibiotique.

Résistance acquise

En médecine humaine

Les spécialistes critiquent dans ce contexte la prescription parfois trop à la légère (fréquente) de certains antibiotiques (surprescription), y compris quand ils sont inefficaces (contre les virus par exemple).

Le phénomène serait aussi amplifié :

• par l’usage de doses trop faibles (y compris dans des médicaments en vente libre)^[47]
• ou sur une durée trop courte (moins de 8 jours), ou trop longues
• ou par l'absorption de petites quantités d'antibiotiques contenues dans certains aliments, notamment des viandes ou poissons d'élevage.

Les antibio-résistances ont conduit les épidémiologistes et les autorités sanitaires à préconiser un usage plus raisonné des antibiotiques (un peu à la manière de la gestion internationale concertée par l’OMS des médicaments antipaludéens).

Les antibiotiques sont sans effet sur les virus ; toutefois, il arrive que ceux-ci soient prescrits dans le cas où l’organisme est affaibli, pour éviter que celui-ci ne devienne vulnérable à des surinfections bactériennes. Cependant, nombreux (en France) sont les médecins qui prescrivent systématiquement des antibiotiques pour des affections virales, alors qu'ils ne seront pas efficaces et qu'ils ne font que renforcer la résistance des bactéries aux antibiotiques.

Ces résistances aux antibiotiques deviennent extrêmement préoccupantes, elles sont l'objet d'avertissements réguliers des agences gouvernementales et internationales. Par exemple :

• plus d'un tiers des affections au staphylocoque doré sont désormais impossibles à traiter avec les antibiotiques, causant amputations et décès. Il est probable que les 3/4 des 4 200 décès par an, en France, pour infections nosocomiales soient le fait de bactéries multirésistantes aux antibiotiques^[48].
• la résistance du pneumocoque à la pénicilline G est passée en France, de 0,5 % à 45 % entre 1984 et 2001. La France — qui est un des pays les plus grands consommateurs d'antibiotiques^[9] — compte le plus grand nombre d’échecs thérapeutiques contre des pneumocoques totalement résistants à la pénicilline^[49].

En 2015 a été publiée par l'Institut National de la Veille Sanitaire l'Étude Burden BMR sur la morbidité et la mortalité des infections à bactéries multi-résistantes aux antibiotiques en France en 2012. Cette étude chiffre à 158 000 (127 000 à 245 000) les infections à BMR survenues en 2012, dont près de 16 000 infections invasives. Les SARM et entérobactéries résistantes aux C3G étaient responsables de 103 000 (90 000 à 172 000) infections, soit 65 % (70 à 75 %) du total. Le nombre de décès attribués à ces infections était de 12 500 (11 500 à 17 500), dont 2 700 liés à des infections invasives^[50].

En médecine vétérinaire

En 1997, 48 % du total des ventes européennes d'antibiotiques est destiné à un usage vétérinaire. En 2013, d'après l'OMS, au moins 50 % des antibiotiques mondiaux sont destinés aux animaux^[51].

Les antibiotiques peuvent être utilisés en élevage comme médicaments vétérinaires, à des fins curatives ou préventives, ainsi qu'à des fins de «facteurs de croissance » :

• pour protéger les élevages (porcins, bovins, volailles) des maladies^[52], de manière systématique, avant même que ces animaux ne deviennent malades (comme s'il s'agissait d'un aliment naturel qui jouerait un rôle de prévention) ;
• ou même comme « stimulateurs de croissance » de ces animaux^{[53],[54],[55]}, pour augmenter de façon importante la rentabilité de l'élevage^[56].

Ces additifs antibiotiques pour l’alimentation animale sont interdits en Europe depuis le 1^er janvier 2006 (la Suède l'avait interdit depuis 1986^[57]) mais toujours autorisée à visée préventive et curative, notamment collectivement pour un groupe d'animaux, du fait de la promiscuité dans l'élevage industriel qui rend impossible le traitement individuel^[56]. Ils sont autorisés au Canada^[58] mais les agriculteurs de la filière avicole ont décidé d'arrêter de les utiliser^[59] ; ils sont aussi autorisés aux États-Unis^[60].

Bactériophagiques

Les bactériophagiques sont des médicaments à base de cocktails de phages ou bactériophages, des virus qui dévorent la bactérie cible. Découverts par le Français Félix d'Hérelle en 1916, ils ont été immédiatement utilisés, notamment pour traiter les blessés de la Première Guerre mondiale, jusqu'à l'essor des antibiotiques qui étaient plus faciles d'emploi et qui les ont remplacés. Les bactériophagiques sont cependant encore en usage dans l'ancien bloc soviétique. La phagothérapie fait l'objet de nombreuses recherches partout dans le monde. En France ils ne peuvent être prescrits que dans le cadre d'une ATUn (Autorisation Temporaires d'Utilisation nominative).

Il existe une synergie lorsque l'on combine les traitements par antibiotique et par bactériophagique^[72],[73].

Polymères

Nature Microbiology a publié en 2016 une étude consacrée à l'emploi de polymères microscopiques en forme d'étoiles pour tuer des bactéries résistantes aux antibiotiques. Ces polymères SNAPP (structurally nanoengineered antimicrobial peptide polymers) sont formés de courtes chaînes protéiques. Ils se sont révélés efficaces pour détruire des bactéries à Gram négatif. Le polymère était par contre inoffensif pour l'organisme. Il n'induirait pas de résistance chez les microbes^[74].

Thérapie à l'aide de CRISPR/Cas9

Une découverte récente d'un outil moléculaire trouvé initialement chez les bactéries pourrait s'avérer être un espoir thérapeutique. La technologie CRISPR se sert d'une enzyme appelée Cas9 qui agit à la façon de ciseaux moléculaires pouvant couper des séquences spécifiques de l'ADN. L'enzyme est en mesure de trouver une séquence cible grâce à un ARN guide pouvant être construit de sorte qu'il corresponde à la séquence cible que l'on désire éditer^[75].

L'idée serait donc de concevoir un système CRISPR qui viserait uniquement les gènes de résistances bactériens dans le but de supprimer les parties du génome responsables de résistances aux antibiotiques. Le point fort de cette méthode est qu'elle permettrait de s'adapter constamment aux nouveaux gènes de résistances qui apparaissent avec l'évolution des bactéries. Des études suggèrent^[75] que cette technologie pourrait vaincre la résistance à la Méthicilline chez le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus) MRSA, responsable d'infections dans les hôpitaux.

Cette méthode prometteuse se veut non seulement efficace mais également peu coûteuse. Par exemple, le coût associé aux éléments nécessaires pour faire une expérience à base de CRISPR revient à un coût d'environ trente dollars contre un coût annuel aux États-Unis de trente milliards de dollars pour remédier aux infections associées à des résistances bactériennes aux antibiotiques^[75].

Éligobiotiques

D'autres antibiotiques, baptisés éligobiotiques^[76] (du latin eligo, élire, choisir), seraient capables de ne détruire que certaines bactéries sélectionnées, contrairement aux antibiotiques qui s'attaquent à des classes plus larges de bactéries. Ils pourraient notamment éliminer de manière ciblée les bactéries devenues résistantes aux antibiotiques traditionnels.

Les antibiotiques avant les sulfamides et la pénicilline

Depuis l'antiquité on a pu recourir empiriquement à des moisissures se développant sur le pain, le soja... pour soigner des infections ; c'est cependant après l'adoption de la théorie des germes, puis sous l'impulsion de la théorie de l'évolution^[77], que commence véritablement l'histoire de ce qui allait s'appeler les antibiotiques^[78] : les micro-organismes ayant été identifiés comme causes de maladies, les scientifiques se mirent à chercher des substances qui pourraient en inhiber, partiellement ou totalement, le développement. La diffusion des antibiotiques à partir de la fin des années 1940 eut un impact considérable sur la santé des populations, la pratique médicale et la recherche scientifique. Leur utilisation en médecine vétérinaire ainsi qu'en agriculture conduisirent à des changements également conséquents.

Certaines observations, fortuites ou provoquées, incitèrent différents scientifiques à identifier des bactéries inoffensives qui pourraient s’opposer au développement de bactéries pathogènes. En 1877 déjà, Pasteur et Jules Joubert observèrent que l’injection à des rats d’une solution contenant de l’anthrax ainsi que diverses bactéries du sol ne conduisait pas les rats à développer la maladie du charbon. Par ce travail, Pasteur apporta la première description claire et univoque de l’antagonisme microbien que d’autres avaient pu indiquer avant lui. En outre, il entrevit les possibilités thérapeutiques de ce phénomène^[79] J.-A. Auzias-Turenne, mort en 1870, avait déjà prôné l’utilisation des antagonismes microbiens à des fins thérapeutiques. Ses idées à ce sujet se trouvent dans son ouvrage posthume La Syphilisation^[80]. En 1885, Arnaldo Cantani traita des cas de tuberculose pulmonaire par des pulvérisations de Bacterium termo dans les poumons^[81]. En 1887, Rudolf Emmerich montra quant à lui que des animaux auxquels on avait préalablement injecté le streptocoque ne développaient pas le choléra.En 1888 Victor Babeş montre que certaines bactéries saprophytes inhibent le développement de Mycobacterium tuberculosis^[82]. En 1889, Bouchard montra que l’injection de Pseudomonas aeruginosa prévenait le développement de l’anthrax chez les rats^[83].

C’est en 1888 qu’une substance antibactérienne fut extraite de Bacillus pyocyaneus par E. von Freudenreich. En 1889, Rudolf Emmerich et Oscar Löw effectuent des essais cliniques sur une substance antibiotique, la pyocyanase produite par Bacillus pyocyaneus une bactérie appelée aujourd’hui Pseudomonas aeruginosa^[84]. Instable et toxique, le médicament fut abandonné (mais connut quelques applications sous forme de pommade pour les dermatoses)^[85].

Plusieurs centaines d’exemples d’antagonisme microbien furent ainsi mis en évidence sans avoir de suite pratique^[86]. Cela est en partie dû à l’attention accordée alors à une autre voie de recherche, chimiothérapique, à la suite de la découverte de l’arsphénamine (Salvarsan). Par ailleurs l’utilisation des bactériophages, découverts en 1917 par Félix d'Hérelle et employés immédiatement à des fins thérapeutiques, semblait également une voie prometteuse.

Origine de la dénomination « antibiotique »

Si le terme d’antibiose fut proposé en 1889 par Paul Vuillemin, en opposition au phénomène de symbiose, pour décrire le phénomène d’antagonisme entre deux espèces microbiennes, la paternité du terme antibiotique (sous forme adjective ou substantive) est discutée : certains en créditent René Dubos (dès 1940)^[87], d’autres Selman A. Waksman (en 1941, à la suite de sa découverte de la streptomycine qualifiée par lui de « médicament antibiotique » ; voire dès 1932^[88]).

Waksman proposa en 1947 les définitions suivantes afin de diminuer les ambiguïtés sur le sens du terme antibiotique :

• antibiotique : « inhibition de la croissance ou des activités métaboliques de bactéries ou d’autres micro-organismes par une substance chimique d’origine microbienne »
• une substance antibiotique biochimique ou un antibiotique biochimique : « une substance chimique d’origine microbienne, possédant des propriétés antibiotiques »^[89], définition qui exclut les antibiotiques chimiques contenant de métaux lourds toxiques (ex. : mercurescéine en solution aqueuse du mercurochrome, ou autres organomercuriels tels que dans l'ancienne formule du mercryl, ou calomel (chlorure mercureux), de moins en moins utilisés en raison de la toxicité durable de certains de leurs composants et de leur caractère sensibilisant (Le Mercurochromet, la Mercurescéine sodiquet, le Mercryl laurylé ou mercurobutol, le Merfènet teinture composé de borate de phénylmercure), le Merseptyl ou le thiomersal (= mercurothiolate de sodium) se sont avérés sensibilisants et facteurs de dermatoses^[90]

L’apparition d'antibiotique de synthèse mena à une nouvelle définition énoncée en 1957 par Turpin et Velu :

« Tout composé chimique, élaboré par un organisme vivant ou produit par synthèse, à coefficient chimiothérapeutique élevé dont l’activité thérapeutique se manifeste à très faible dose, d’une manière spécifique, par l’inhibition de certains processus vitaux, à l’égard des virus, des micro-organismes ou même de certaines cellules des êtres pluricellulaires^[91]. »

On relèvera dans cette définition la mention d’usages à destination non seulement de bactéries, mais aussi de virus, et même d’êtres pluricellulaires qui pourrait surprendre tant les récentes campagnes à destination du public — du moins en France — ont rappelé la destination exclusivement antibactérienne des antibiotiques. De nos jours plusieurs définitions coexistent, elles différent par la présence ou non des concepts de toxicité sélective, d’origine bactérienne et de limitation de cible aux seules bactéries.

Articles connexes

Liens externes

• « Antibiotiques : vie et mort des bactéries », Eurêka ! , France Culture, 13 juillet 2022.
• [PDF] Spectre d'activité des antibiotiques en France, AFSSAPS (agence du médicament)
• Antibiorésistance : Un phénomène naturel, Le Généraliste n^o 2086, 23 janvier 2001
• Antibiorésistance en ORL, Le Généraliste n^o 2090, 6 février 2001
• Antibiorésistance en urologie, Le Généraliste n^o 2091, 9 février 2001
• EuroPhages - Phagothérapie en France: Se traiter avec des bactériophagiques
• http://www.invs.sante.fr/beh/
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